2014—2019年北京、成都和廣州等15座城市30家三級(jí)甲等醫(yī)院帕金森病患者用藥情況及金額分析Δ

衛(wèi)紅濤，鄒 悅，沈 素，金 巖，李 靜

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050； 2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069； 3.中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南項(xiàng)目組，北京 100026)

帕金森病(parkinson disease，PD)是一種常見(jiàn)的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在60歲以上老年人群中常見(jiàn)，發(fā)病率為1%～1.7%[1-2]。有評(píng)估顯示，至21世紀(jì)30年代，我國(guó)將有500萬(wàn)例PD患者[3]。目前，PD仍無(wú)有效的根治手段，患者需長(zhǎng)期服藥控制癥狀，極大增加了患者的直接與間接醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在直接醫(yī)療費(fèi)用中，藥物治療費(fèi)用占比最高，且治療藥物費(fèi)用較高[4-6]。有研究從醫(yī)院角度出發(fā)，運(yùn)用調(diào)查問(wèn)卷評(píng)估了《中國(guó)帕金森病治療指南(第二版)》[7](以下簡(jiǎn)稱“第二版指南”)和《中國(guó)帕金森病治療指南(第三版)》[8](以下簡(jiǎn)稱“第三版指南”)對(duì)醫(yī)師臨床處方的影響[9-11]；還運(yùn)用調(diào)查問(wèn)卷方式，搜集了136例患者信息，從用藥及醫(yī)保支付等角度評(píng)估了第二版指南使用情況[11]。本研究基于30家醫(yī)院的患者資料，進(jìn)行真實(shí)世界的PD用藥分析，旨在評(píng)估近6年來(lái)，尤其是第三版指南發(fā)布前后，PD患者月均藥費(fèi)與所用藥品類別的變化，同時(shí)評(píng)價(jià)不同城市、不同醫(yī)保支付方式等的變化，以期為2020年《中國(guó)帕金森病治療指南(第四版)》[12](以下簡(jiǎn)稱“第四版指南”)發(fā)布后可能的用藥變化提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院牽頭，涉及北京、成都和廣州等15座城市，包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院和四川大學(xué)華西醫(yī)院等共30家三級(jí)甲等醫(yī)院參與。

1.2 數(shù)據(jù)提取要求

本研究采用隨機(jī)數(shù)表的方法在各家醫(yī)院隨機(jī)抽取目標(biāo)患者，并提取數(shù)據(jù)，包括患者基本信息、疾病情況、藥品使用情況、藥品治療費(fèi)用和支付方式。起止日期為2014年1月1日至2019年12月31日。以2015年為界，設(shè)定2014年12月31日及以前為第三版指南發(fā)布前，2015年1月1日及以后為第三版指南發(fā)布后。提取數(shù)據(jù)診斷關(guān)鍵字：處方診斷中要求包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森綜合征”或“震顫麻痹”。目標(biāo)治療藥物目錄：復(fù)方左旋多巴類，包括多巴絲肼、卡左雙多巴；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑，包括恩他卡朋；單胺氧化酶B(monoamine oxidase type B，MAO-B)抑制劑，包括司來(lái)吉蘭；非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，包括普拉克索，吡貝地爾和羅匹尼羅；其他類，包括麥角類-多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭，抗膽堿藥苯海索、金剛烷胺。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

為了消除患者的個(gè)體化用藥差異，患者月均藥費(fèi)按以下公式計(jì)算，月均藥費(fèi)=藥品金額/取藥數(shù)量×用法標(biāo)準(zhǔn)×30。同一患者多次就診，每次就診分別統(tǒng)計(jì)、計(jì)算。運(yùn)用SPSS 20軟件對(duì)納入信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共獲得3 324例患者的信息，均符合PD相關(guān)診斷；年齡為11～99歲，平均年齡為(69.66±11.57)歲，其中≤50歲患者200例，>50～65歲患者1 035例，>65歲患者2 089例；男女比例為1.21∶1。整理3 324例患者的處方信息共74 315條，剔除無(wú)效信息1 632條，包括用法、取藥金額和取藥數(shù)量為空等情況，最終納入處方條目72 623條(涉及3 209例患者)；其中年齡≤50歲的患者2 600條(占3.58%)，>50～65歲的患者17 298條(占23.82%)，>65歲的患者52 725條(占72.60%)。

2.2 人均藥品費(fèi)用、藥品種類及其費(fèi)用情況

2.2.1 人均藥品費(fèi)用變化情況：2014—2019年，30家三級(jí)甲等醫(yī)院PD患者的人均月藥費(fèi)波動(dòng)較為平穩(wěn)，平均人均月藥費(fèi)為(277.31±43.57)元，其中2014年稍高，2016年稍低，見(jiàn)表1。

表1 2014—2019年30家三級(jí)甲等醫(yī)院PD患者的人均藥品費(fèi)用情況Tab 1 Per capita drug cost of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019

2.2.2 各藥品使用比例及費(fèi)用變化：2014—2019年30家三級(jí)甲等醫(yī)院PD患者使用的藥品中，多巴絲肼的使用比例最高，普拉克索的使用比例整體呈升高趨勢(shì)，吡貝地爾的使用比例整體呈降低趨勢(shì)，其他藥品的使用比例在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，見(jiàn)表2；苯海索和恩他卡朋的月均費(fèi)用波動(dòng)較大，溴隱亭和普拉克索的月均費(fèi)用在2014年最高，之后普拉克索趨于平穩(wěn)，溴隱亭有降低趨勢(shì)，見(jiàn)表3。

表2 2014—2019年30家三級(jí)甲等醫(yī)院PD患者各藥品使用比例(%)Tab 2 Usage proportion of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019(%)

表3 2014—2019年30家三級(jí)甲等醫(yī)院PD患者各藥品的月均費(fèi)用(元)Tab 3 Average monthly drug cost of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019 (yuan)

2.3 第三版指南發(fā)布前后相關(guān)指標(biāo)變化情況

2.3.1 人均月藥費(fèi)變化情況：第三版指南發(fā)布于2014年，考慮到指南對(duì)診療的影響有滯后性，故以2015年為節(jié)點(diǎn)，2014年12月31日及以前為發(fā)布前，2015年1月1日及以后為發(fā)布后。第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后，PD患者的人均月藥費(fèi)分別為(324.87±267.26)、(285.02±224.01)元。進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，N>2 000，選用科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布，因此選用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后人均月藥費(fèi)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，見(jiàn)圖1。

圖1 人均月藥費(fèi)獨(dú)立樣本M-U檢驗(yàn)Fig 1 M-U test of independent samples of per capita monthly drug cost

2.3.2 藥品使用變化情況：第三版指南發(fā)布前后多巴絲肼的使用比例變化不大，第三版指南發(fā)布后普拉克索使用比例升高。進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，N=10<200，選用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布，因此進(jìn)行配對(duì)樣本的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前后，各藥品使用比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)，見(jiàn)表4。對(duì)藥品所屬種類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前后復(fù)方左旋多巴類藥物使用比例均最高，第三版指南發(fā)布后MAO-B抑制劑的使用比例有所升高。第三版指南發(fā)布前后，各種類藥物使用比例的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)(χ2=36.07，P=0.000)，見(jiàn)表5。

表4 第三版指南發(fā)布前后各藥品使用比例比較(%)Tab 4 Comparison of usage proportion of various drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

表5 第三版指南發(fā)布前后各種類藥物使用比例比較(%)Tab 5 Comparison of usage proportion of various categories of drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

2.4 第三版指南發(fā)布前后支付方式變化情況

第三版指南發(fā)布前后，患者的支付方式均主要為醫(yī)保支付；但第三版指南發(fā)布后，自費(fèi)比例由16%升至19%，醫(yī)保支付比例由80%降至78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.051，P=0.003)，見(jiàn)圖2。

A.發(fā)布前；B.發(fā)布后A.before issue; B.after issue圖2 第三版指南發(fā)布前后患者支付方式所占比例比較Fig 2 Comparison of proportions of payment methods before and after the issue of the third edition of guideline

2.5 各城市人均月藥費(fèi)變化情況

2014—2019年15個(gè)城市PD患者的人均月藥費(fèi)存在明顯不同，其中廣州最高，平均(459.87±44.31)元，合肥最低，平均僅(122.44±45.16)元；同時(shí)，各地藥費(fèi)存在明顯波動(dòng)，其中沈陽(yáng)、上海和北京的人均月藥費(fèi)波動(dòng)較大，見(jiàn)表6。

表6 2014—2019年各城市人均月藥費(fèi)變化情況Tab 6 Changes of per capita monthly drug costs in different cities from 2014 to 2019

3 討論

本研究納入數(shù)據(jù)為醫(yī)院非研究性真實(shí)世界數(shù)據(jù)，抽樣法提取的患者信息涵蓋患者在該院因同一疾病就診的全部信息，時(shí)間跨度最長(zhǎng)為6年。將提取的信息按患者就診次數(shù)拆分，后根據(jù)就診時(shí)間進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。本研究中，男女患者比例為1.21∶ 1，與既往國(guó)外研究(1.46∶ 1)[13-15]和國(guó)內(nèi)研究(1.3∶ 1)[16]相近；患者平均年齡為(69.66±11.57)歲，與既往PD研究(53.7～68.5歲)相近[17-18]。

PD因藥品費(fèi)用高、致殘率高、需長(zhǎng)期康復(fù)及護(hù)理等原因，給個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來(lái)了沉重的治療負(fù)擔(dān)。2006年國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果顯示，PD患者年疾病花費(fèi)為7 679.00元，占年家庭收入、年人均總收入的比例分別為24.2%、57.0%[4]；2011年，上述比例分別為17.9%、48.0%[6]；而且，PD患者的醫(yī)療成本尤其是藥品費(fèi)用呈升高趨勢(shì)[19]。美國(guó)的調(diào)查結(jié)果顯示，從2010年到2017年，PD患者的直接醫(yī)療費(fèi)用從144億美元/年增長(zhǎng)至254億美元/年[20-21]。本研究中，PD患者的月均藥費(fèi)約為290元，年花費(fèi)為3 000～4000元，較2006年有所降低。從第三版指南發(fā)布前后的月均藥費(fèi)來(lái)看，2014年明顯高于2016年，可見(jiàn)第三版指南的發(fā)布對(duì)臨床決策有一定的影響，藥品治療費(fèi)用有所降低，用藥結(jié)構(gòu)趨于合理。考慮到2014—2019年我國(guó)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)逐年增長(zhǎng)，患者的實(shí)際經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈降低趨勢(shì)。2019年后，藥品帶量采購(gòu)政策的實(shí)行會(huì)進(jìn)一步降低PD的治療負(fù)擔(dān)[22]。

截至2021年，我國(guó)已發(fā)布4版PD治療指南。第二版指南[7]強(qiáng)調(diào)“劑量滴定”和“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”，使得近年來(lái)我國(guó)左旋多巴相關(guān)異動(dòng)癥的發(fā)病率明顯低于歐美國(guó)家[23-24]。第三版指南[8]提出“早診斷，早治療”，盡早進(jìn)行疾病修飾性治療用藥，包括MAO-B抑制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。第四版指南[12]在繼承前幾版指南精髓的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科治療與非運(yùn)動(dòng)癥狀的管理，同時(shí)根據(jù)藥物上市情況和國(guó)內(nèi)外最新研究更新了部分推薦藥品，如阿撲嗎啡[25-26]。

在用藥推薦方面，第二版指南[7]以65歲為界，<65歲且不伴有認(rèn)知功能障礙的患者推薦使用非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或加維生素E、金剛烷胺和(或)苯海索(震顫明顯時(shí)加用)、復(fù)方左旋多巴，治療效果不佳時(shí)選用復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑+多巴胺受體激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑；>65歲或伴有認(rèn)知功能障礙的患者首選左旋多巴，癥狀加重時(shí)可加用多巴胺受體激動(dòng)劑和MAO-B抑制劑或COMT抑制劑；中晚期用藥以處理癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥為核心，在上述基本用藥原則的基礎(chǔ)上增減服藥次數(shù)或換用適當(dāng)制劑。第三、四版指南將以65歲分界改為“早發(fā)型”和“晚發(fā)型”分類法，通常將<50歲起病的歸為“早發(fā)型”。然而，具體年齡界定尚存在爭(zhēng)議[27]。

經(jīng)過(guò)50多年的臨床應(yīng)用，左旋多巴仍是PD對(duì)癥藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[28]。本研究中，第三版指南發(fā)布前后復(fù)方左旋多巴類藥物的使用比例均約44%，其中多巴絲肼在第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后的使用比例分別約為66%、69%，卡左雙多巴分別約為18%、25%，符合指南推薦原則；第三版指南發(fā)布后，普拉克索的使用比例升高，吡貝地爾的使用比例降低，但非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑總體使用比例變化不大。有研究結(jié)果顯示，羅匹尼羅有尚待確證的疾病修飾作用[29-30]。2017年，羅匹尼羅被納入醫(yī)保目錄后，其使用比例呈升高趨勢(shì)。溴隱亭作為麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，因其可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)——心臟瓣膜和肺胸膜疾病而不再被指南推薦，其使用比例明顯降低。

PD患者的藥品費(fèi)用主要為醫(yī)保支付，第三版指南發(fā)布后的醫(yī)保支付比例由發(fā)布前的80%降至78%。美國(guó)2010年P(guān)D醫(yī)療費(fèi)用支付比例：24%的醫(yī)療保險(xiǎn)，24%的醫(yī)療補(bǔ)助和其他政府援助項(xiàng)目，19%的商業(yè)保險(xiǎn)，33%的自費(fèi)[20]。對(duì)比美國(guó)，我國(guó)PD患者自付比例仍處于低位。

本研究采用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，納入人群有一定代表性，樣本量較大，人群偏倚小，能夠反映真實(shí)世界醫(yī)療情況。但也存在一定局限性：如數(shù)據(jù)收集缺損、數(shù)據(jù)質(zhì)量較差等情況[31-32]；本研究的多中心數(shù)據(jù)中，缺乏患者的療效與預(yù)后情況等效益指標(biāo)，故未能進(jìn)行成本-效益分析；僅對(duì)第三版指南發(fā)布前后及各年度藥費(fèi)、藥品使用比例等變化進(jìn)行了分析與討論。

綜上所述，第三版指南發(fā)布后，PD患者使用的藥物品種有所改變，MAO-B抑制劑使用比例升高，溴隱亭、金剛烷胺和苯海索的使用比例降低；患者藥品治療費(fèi)用有所降低，繳費(fèi)方式有所改變，自費(fèi)支付比例升高，醫(yī)保支付比例降低；各地區(qū)人均月藥費(fèi)存在較大差異，廣州的人均月藥費(fèi)較高，合肥較低。可見(jiàn)，新指南的發(fā)布對(duì)臨床用藥有一定的影響。