口服利伐沙班在腦梗死合并心房顫動患者中抗凝時機(jī)的研究Δ

俞 芃，彌 娜，王 涵，尹 娜

(北京市回民醫(yī)院腦病科，北京 100053)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床常見心律失常類型之一，也是腦梗死發(fā)生的獨立危險因素[1-2]。合并AF的腦梗死患者的栓塞部位主要位于頸內(nèi)動脈，栓子可進(jìn)入大腦中動脈，增加破裂風(fēng)險，誘發(fā)多發(fā)性病灶，累及雙側(cè)前循環(huán)，故合并AF的腦梗死患者病情嚴(yán)重，出血轉(zhuǎn)化率更高，治療難度較大，且病死率更高[3-4]。研究結(jié)果已證實，口服抗凝血藥是預(yù)防AF導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)的有效手段[5]。但患者又面臨著出血增加的風(fēng)險，因此，關(guān)于如何在取得最大獲益的同時最大限度降低出血風(fēng)險，是制定腦梗死合并AF患者抗凝治療方案的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果表明，腦梗死后4～14 d為預(yù)防腦梗死合并AF發(fā)生二次缺血事件的最佳時機(jī)[6]。但研究多側(cè)重于探討傳統(tǒng)抗凝血藥華法林或低分子肝素的抗凝時機(jī)，鮮少研究新型抗凝血藥的抗凝時機(jī)。本研究對比分析了不同時間口服利伐沙班對腦梗死合并AF患者臨床復(fù)合血管性事件的影響，明確最優(yōu)方案，以便為臨床應(yīng)用提供循證參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年7月至2020年10月我院收治的腦梗死合并AF患者153例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像等檢查，證實為腦梗死；(2)既往AF病史明確，或入院后經(jīng)心電圖確診為新發(fā)AF；(3)發(fā)病至入院時間<48 h；(4)AF患者腦卒中風(fēng)險評估評分(CHA2DS2-VASc)≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在利伐沙班使用禁忌證者；(2)合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；(3)預(yù)計生存時間<6個月者；(4)既往有急性心肌梗死病史者；(5)存在嚴(yán)重出血傾向者；(6)風(fēng)濕性心臟病合并AF者；(7)肌酐清除率<15 mL/min者；(8)昏迷、意識障礙或精神行為異常者；(9)出血風(fēng)險評分(HAS-BLED)≥3分者。

采用簡單隨機(jī)化分組方法，將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1∶ 1分配，每例患者賦予1位隨機(jī)數(shù)，其中1—51號為A組，52—102號為B組，103—153號為C組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2019-07-004)，所有研究對象均簽署知情同意書。三組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(NIHSS)評分、CHA2DS2-VASc評分、AF類型、腦梗死面積和基礎(chǔ)疾病等一般資料相似，具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information among three groups

1.2 方法

根據(jù)指南推薦予以患者標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中單元護(hù)理與標(biāo)準(zhǔn)化治療，監(jiān)測入院后24 h血壓、心率、血氧、體溫和血糖。發(fā)病時間<4.5 h，且無靜脈溶栓禁忌證者，予以靜脈溶栓，即阿替普酶溶栓(0.9 mg/kg，最大劑量<90 mg，60 s內(nèi)靜脈注射10%，剩余90%維持靜脈滴注>1 h)。24 h后復(fù)查頭顱CT，確認(rèn)患者無出血征象后，實施抗凝治療。A組患者于腦梗死后<3 d進(jìn)行抗凝治療，即口服利伐沙班片(規(guī)格：10 mg)20 mg/d。B組患者于腦梗死后3～14 d進(jìn)行抗凝治療，抗凝藥物及其用法、用量同A組。C組患者于腦梗死后>14 d進(jìn)行抗凝治療，抗凝藥物及其用法用量同A組。各組患者啟動抗凝治療前均復(fù)查頭顱CT，排除腦出血征象。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較三組患者治療前后的凝血功能。抽取患者空腹肘靜脈血6 mL，采用AU5800型全自動凝血分析儀測定凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)，嚴(yán)格參照美國Beckman Coulter公司提供的儀器說明書操作。(2)采用電話隨訪聯(lián)合上門隨訪方式隨訪6個月，比較三組患者臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生率，包括缺血事件[腦血管缺血事件(急性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作)]、出血事件(腦出血及顱外出血事件)。急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作應(yīng)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腦部CT掃描發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀；腦出血符合《中國腦出血診治指南(2014)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腦部CT掃描明確腦出血部位、出血量和占位效應(yīng)等；顱外出血事件包括牙齦出血、眼底出血、鼻出血、血尿、消化道出血和皮下出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 凝血功能

治療前，三組患者的TT、APTT和PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，B組患者的TT、APTT和PT長于A組、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，A組、C組患者的TT、APTT和PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后凝血功能比較Tab 2 Comparison of coagulation function among three groups before and after treatment

2.2 臨床復(fù)合血管性事件

隨訪6個月，無脫落病例。B組患者臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生率低于A組、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組、C組患者臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生率比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of clinical compound vascular events among three groups [cases (%)]

3 討論

利伐沙班是一種口服抗凝血藥，能通過直接結(jié)合游離Ⅹa因子或凝血酶原復(fù)合物中Ⅹa因子，拮抗凝血酶分子合成，可起到良好的抗凝效果，其預(yù)防AF患者腦梗死發(fā)生的效果與華法林相當(dāng)，但其在腦梗死合并AF患者中的應(yīng)用時機(jī)臨床尚未完全明確[10-11]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，腦梗死合并AF患者具有病情進(jìn)展迅速、病死率高等特點，在采取治療措施時，除了給予抗血小板、抗凝血藥外，還必須考慮患者血栓形成及出血風(fēng)險，選取較為恰當(dāng)?shù)目鼓委煏r機(jī)，以達(dá)到改善預(yù)后的目的[12-13]。

本研究對比了腦梗死后<3 d、3～14 d和>14 d等三個抗凝時機(jī)的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B組患者治療后的TT、APTT和PT長于A組、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明與腦梗死后<3 d或>14 d開始抗凝治療比較，腦梗死后3～14 d開始抗凝治療能更有效地調(diào)節(jié)腦梗死合并AF患者的凝血功能。分析其原因，由于受微血管完整性損壞、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解和血腦屏障破壞等因素的影響，腦梗死后<3 d早期復(fù)發(fā)性腦梗死與出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險顯著升高；而腦梗死后3～14 d開始口服利伐沙班，可選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點，有助于抑制依附血凝塊的凝血酶，快速直接與凝血酶可逆性結(jié)合，滅活其凝血功能，進(jìn)而建立側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)栓塞動脈恢復(fù)再通，降低顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險[14]?！吨袊毖阅X卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》指出，應(yīng)根據(jù)缺血嚴(yán)重程度與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險評估抗凝時機(jī)，若出血風(fēng)險較低，應(yīng)于發(fā)病后14 d內(nèi)啟動抗凝治療；反之，則需適當(dāng)延長抗凝治療啟動時間。

此外，越來越多的研究結(jié)果表明，急性缺血性腦卒中合并非瓣膜性AF早期啟用口服抗凝血藥治療，可使治療獲益最大化，顱內(nèi)出血風(fēng)險最小化[15-16]。本研究結(jié)果顯示，與腦梗死后<3 d或>14 d開始抗凝治療比較，腦梗死后3～14 d開始抗凝治療的腦梗死合并AF患者的臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生率最低，為5.88%，與Paciaroni等[17]的研究結(jié)果一致，可見腦梗死后3～14 d為腦梗死合并AF患者的最佳抗凝時機(jī)。其主要原因在于，腦梗死后<3 d出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險極高，會顯著增加臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生的可能性；腦梗死后>14 d再行抗凝治療則會錯失最佳時機(jī)，同樣增加臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生風(fēng)險。值得注意的是，在評估腦梗死合并AF患者臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生時，還應(yīng)結(jié)合NIHSS評分、大面積腦梗死、是否靜脈溶栓和HAS-BLED評分等因素綜合考量。

綜上所述，腦梗死后3～14 d為腦梗死合并AF患者抗凝治療的最佳時機(jī)，有利于減少臨床復(fù)合血管性事件發(fā)生。但本研究存在樣本量較小、潛在混雜因素較多等不足，可能高估臨床終點事件發(fā)生率，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，采取多中心、深層次的研究方法，為研究結(jié)果提供更加可靠的理論依據(jù)及數(shù)據(jù)支撐。