補(bǔ)充葉酸對(duì)小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性的影響Δ

靳思思，徐俊剛，馮婷婷

(1.晉城大醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048006； 2.晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000； 3.高平市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 高平 048400； 4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 201620)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)為自身免疫系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)非特異性炎癥[1]。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟均將小劑量甲氨蝶呤(≤30 mg/周)作為RA的初始治療藥物[2-3]。在RA的治療中，小劑量甲氨蝶呤需長(zhǎng)期使用，如果發(fā)生不良反應(yīng)，如肝功能異常、骨髓抑制等，需停藥或者改變患者治療時(shí)選擇的藥物劑量。在接受甲氨蝶呤治療的RA患者中，葉酸缺乏發(fā)生率較高[4]。《中國(guó)臨床合理補(bǔ)充葉酸多學(xué)科專家共識(shí)》指出，對(duì)于長(zhǎng)期使用小劑量甲氨蝶呤的患者，補(bǔ)充葉酸可減少常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生[5]。目前，我國(guó)臨床實(shí)踐對(duì)補(bǔ)充葉酸的價(jià)值認(rèn)識(shí)不足。此外，補(bǔ)充葉酸是否會(huì)降低甲氨蝶呤的療效，以及葉酸對(duì)小劑量甲氨蝶呤在RA患者中的有效性和安全性的影響尚缺乏系統(tǒng)性研究。本研究對(duì)晉城大醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)首次使用小劑量甲氨蝶呤的RA患者進(jìn)行回顧性研究，探討補(bǔ)充葉酸對(duì)小劑量甲氨蝶呤治療RA的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響，為臨床安全使用小劑量甲氨蝶呤提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性選取2019年1月至2021年1月我院確診為RA且首次使用甲氨蝶呤治療的患者80例為研究對(duì)象，其中女性患者63例，男性患者17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)符合《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[6]中RA的分類診治標(biāo)準(zhǔn)；(3)首次接受甲氨蝶呤治療；(4)臨床資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有除RA外的其他炎癥性關(guān)節(jié)疾病(如痛風(fēng)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎等)者；(2)患有除RA外的其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病和重疊綜合征等)者；(3)首次用甲氨蝶呤前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(如血常規(guī)、肝腎功能等)異常者；(4)聯(lián)合應(yīng)用生物制劑者。根據(jù)患者使用甲氨蝶呤后是否預(yù)防性使用葉酸分為對(duì)照組(甲氨蝶呤)和觀察組(甲氨蝶呤+葉酸)。兩組患者的一般資料具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片(規(guī)格：2.5 mg)，1周1次。觀察組患者口服相同甲氨蝶呤片24 h后口服葉酸片(規(guī)格：5 mg)5 mg，1周1次。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察用藥期間兩組患者的臨床療效。觀察并記錄兩組患者治療期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)用藥≤4周、5～20周和>20周兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，并對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、甲氨蝶呤的用藥劑量和聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

本研究為回顧性研究，療效根據(jù)住院、門(mén)診病例中對(duì)患者臨床表現(xiàn)的描述進(jìn)行判斷，觀察患者首次使用甲氨蝶呤至用藥24周的臨床療效。臨床癥狀完全/基本消失、顯著改善及緩解均判為有效；臨床癥狀無(wú)緩解或加重判為無(wú)效；甲氨蝶呤用藥時(shí)間未到4周停藥的患者，臨床療效判為未能判斷。有效率=有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對(duì)照組患者臨床治療有效率相當(dāng)(85.00%vs.80.00%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

采用小劑量甲氨蝶呤治療RA的過(guò)程中，對(duì)照組患者發(fā)生不良反應(yīng)17例，4例因不良反應(yīng)而停用甲氨蝶呤；觀察組患者發(fā)生不良反應(yīng)8例，2例因不良反應(yīng)而停用甲氨蝶呤。補(bǔ)充葉酸對(duì)甲氨蝶呤總體不良反應(yīng)發(fā)生率有影響。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[20.00%(8/40)vs.42.50%(17/40)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的不良反應(yīng)以肝功能異常最為常見(jiàn)，但兩組患者肝功能異常發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間比較

兩組共25例患者(占31.25%，25/80)發(fā)生不良反應(yīng)。17例患者(占68.00%，17/25)的不良反應(yīng)發(fā)生于服用甲氨蝶呤4周內(nèi)，其中對(duì)照組11例，觀察組6例，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于觀察組。用藥時(shí)間>20周，對(duì)照組5例患者發(fā)生不良反應(yīng)，觀察組患者未發(fā)生不良反應(yīng)。各時(shí)間段，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間比較 [例(%)]Tab 4 Comparison of occurrence time of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.4 兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者的用藥情況比較

進(jìn)一步分析兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者的服藥劑量、聯(lián)合用藥情況，結(jié)果顯示，對(duì)照組患者平均用藥劑量為(9.85±0.61)mg，觀察組為(10.63±2.22)mg，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者平均聯(lián)合用藥數(shù)量為(1.82±0.88)個(gè)，觀察組為(1.75±1.04)個(gè)，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

RA是常見(jiàn)的病因不明的炎癥性關(guān)節(jié)炎，主要表現(xiàn)為特征性對(duì)稱型滑膜炎癥[7]。RA的各種治療策略均以控制滑膜炎癥和防止關(guān)節(jié)損傷為目標(biāo)(即達(dá)標(biāo)治療)，要求在病程早期開(kāi)始使用改善病情的抗風(fēng)濕藥，以實(shí)現(xiàn)并維持低疾病活動(dòng)度[6]。在最常用的改善病情的抗風(fēng)濕藥中，甲氨蝶呤通常作為初始治療的首選藥物[8]。

葉酸為水溶性B族維生素，在體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用，形成四氫葉酸，四氫葉酸為細(xì)胞內(nèi)的活性代謝物。甲氨蝶呤為葉酸類似物，可減少細(xì)胞內(nèi)可利用的四氫葉酸量，并影響依賴四氫葉酸的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑。甲氨蝶呤在RA中發(fā)揮作用的確切機(jī)制尚不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤可通過(guò)抑制葉酸代謝發(fā)揮免疫抑制作用[9]。但是，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的治療有效率相當(dāng)，表明使用甲氨蝶呤后補(bǔ)充葉酸，對(duì)甲氨蝶呤治療的有效性無(wú)明顯影響。Whittle等[10]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在RA的治療中，補(bǔ)充葉酸對(duì)甲氨蝶呤的臨床療效無(wú)明顯影響，提示抑制葉酸代謝不是甲氨蝶呤在RA中發(fā)揮作用的主要機(jī)制。Wessels等[11]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參與腺苷代謝酶的某些等位基因變異型與早期RA患者對(duì)甲氨蝶呤治療的臨床反應(yīng)有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，甲氨蝶呤對(duì)RA患者發(fā)揮其免疫抑制作用的主要機(jī)制為腺苷信號(hào)通路[12]。腺苷是一種具有強(qiáng)大抗炎活性的自體活性物質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞膜表面的腺苷受體來(lái)調(diào)節(jié)抗炎作用，甲氨蝶呤能增加細(xì)胞外腺苷濃度從而發(fā)揮抗炎作用[13]。補(bǔ)充葉酸對(duì)腺苷信號(hào)通路無(wú)影響。

甲氨蝶呤可引發(fā)多種不良反應(yīng)，有研究結(jié)果表明，在RA的治療中，30%～40%服用甲氨蝶呤的患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[14]。甲氨蝶呤常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括消化系統(tǒng)癥狀(惡心、嘔吐、口炎和腹瀉等)、皮膚黏膜潰瘍、脫發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝損害、間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(占30.80%)，其次為肝毒性(占18.50%)[15]。本研究結(jié)果顯示，所有患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為31.25%(25/80)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[14]。而本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝功能異常，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低，這一現(xiàn)象可能與部分患者預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑有關(guān)。甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生多與抑制葉酸代謝有關(guān)，使用葉酸可預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生[10]；補(bǔ)充葉酸最可能減少的癥狀及表現(xiàn)包括胃腸道癥狀和轉(zhuǎn)氨酶升高[4]。本研究結(jié)果與上述報(bào)道一致，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，與對(duì)照組(42.50%)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，兩組患者肝功能異常發(fā)生率的差異最明顯，觀察組為12.50%，而對(duì)照組為25.00%。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用小劑量甲氨蝶呤的患者，建議予以補(bǔ)充葉酸治療，以降低甲氨蝶呤常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率，減少停藥或者改變患者治療的最佳藥物劑量等情況發(fā)生。

服用小劑量甲氨蝶呤的患者，用藥≤4周的不良反應(yīng)發(fā)生率高。趙婭等[16]報(bào)道，小劑量甲氨蝶呤服用30 d內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率為52.50%。本研究中共觀察到25例不良反應(yīng)，其中17例(占68.00%)不良反應(yīng)發(fā)生于服用甲氨蝶呤4周內(nèi)，對(duì)照組患者11例，而觀察組僅6例，提示補(bǔ)充葉酸可減少甲氨蝶呤4周內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤穩(wěn)定劑量連續(xù)服用>6個(gè)月仍可發(fā)生不良反應(yīng)，可能與甲氨蝶呤劑量累積有關(guān)[17]。本研究中，甲氨蝶呤穩(wěn)定劑量連續(xù)用藥>20周時(shí)，對(duì)照組5例患者發(fā)生不良反應(yīng)，而觀察組患者未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，提示補(bǔ)充葉酸對(duì)減少甲氨蝶呤長(zhǎng)期使用所致不良反應(yīng)同樣有效。在RA的治療中，甲氨蝶呤長(zhǎng)期低劑量使用，通常為1周7.5～15 mg，可增至25 mg[18]。聯(lián)合用藥可影響甲氨蝶呤的清除，有文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥、來(lái)氟米特和質(zhì)子泵抑制劑是低劑量甲氨蝶呤發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[16]。本研究中，所有患者的用藥劑量均在常用劑量范圍內(nèi)，兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者的用藥劑量、聯(lián)合用藥數(shù)量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?！额愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)踐指南》指出，使用小劑量甲氨蝶呤治療RA時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，可考慮1周5 mg[4]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤治療后補(bǔ)充不同劑量葉酸(1 mg/d、5 mg/周和27.5 mg/周)均可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[10,19]。補(bǔ)充葉酸的最佳劑量有待進(jìn)一步研究。本研究中，觀察組患者葉酸的補(bǔ)充劑量為5 mg，1周1次，有效降低了甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，本研究回顧性分析了在RA治療中補(bǔ)充葉酸對(duì)小劑量甲氨蝶呤臨床治療有效性和安全性的影響，結(jié)果顯示，小劑量甲氨蝶呤治療24 h后預(yù)防性口服葉酸，6個(gè)月內(nèi)對(duì)甲氨蝶呤的臨床療效無(wú)影響，并可顯著降低藥品相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。補(bǔ)充葉酸是保證甲氨蝶呤長(zhǎng)期用藥安全性的重要措施。