圍術(shù)期非重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血預(yù)防用藥合理性評價指標(biāo)體系的建立

溫愛萍，朱熹，宗曄，楊盈赤，李丹丹，李哲，沈素*（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，.藥劑科；.泌尿外科；.消化內(nèi)科；.普通外科，北京 00050）

應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU），又稱應(yīng)激性黏膜病變（stress related mucosal disease，SRMD），是機體處于各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下，出現(xiàn)的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率[1]。SU 是手術(shù)并發(fā)癥之一，尤其是困難、復(fù)雜的手術(shù)，可能引起胃腸道出血，最終導(dǎo)致患者住院時間延長和死亡率增加[2]。對于非重癥患者，2004年美國藥師協(xié)會指南不推薦進行SU 預(yù)防[3]，但非重癥患者SU 預(yù)防用藥仍比較普遍[4]。本課題組前期研究表明，本院圍術(shù)期非重癥患者SU 預(yù)防用藥比例占69.5%[5]。據(jù)報道，國內(nèi)圍術(shù)期患者SU 預(yù)防用藥率為19.1%～67.1%[6-7]，遠(yuǎn)高于報道的圍術(shù)期患者SU出血的發(fā)生率（0.92%～12.61%）[8-11]。

目前尚未有專門針對圍術(shù)期非重癥患者SU出血預(yù)防用藥合理性評估的相關(guān)報道，為了更便于臨床評估圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥的合理性，本文嘗試采用Delphi 專家函詢法建立針對這一人群的預(yù)防用藥合理性評價指標(biāo)體系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 成立研究小組

研究小組由7 名成員組成，基本信息如下：①年齡：（41.0±11.9）歲；② 工作年限：（16.8±14.1）年；③ 職稱：高級職稱醫(yī)師3 人，高級職稱藥師2 人，中級職稱藥師2 人；④ 學(xué)位：博士3 人，碩士3 人，學(xué)士1 人。研究小組成員均接受過臨床研究方法學(xué)相關(guān)培訓(xùn)，其主要任務(wù)為文獻檢索、擬訂函詢問卷、確定函詢專家、發(fā)放和回收問卷、整理和統(tǒng)計回收問卷結(jié)果。

1.2 擬訂函詢問卷

以“應(yīng)激性潰瘍”“應(yīng)激性胃黏膜病變”“預(yù)防”“指南”“指導(dǎo)原則”“共識”“評價”“標(biāo)準(zhǔn)”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，提取SU 預(yù)防用藥合理性評價相關(guān)指標(biāo)，擬訂第一輪函詢問卷初稿。由研究小組遴選10 名臨床工作經(jīng)驗豐富的高級職稱專家組成臨床專家小組，包括消化內(nèi)科、普外科、骨科、泌尿外科和耳鼻喉科專家各2 名。先將函詢問卷初稿及相關(guān)循證信息提取表，以郵件的方式發(fā)送給專家小組成員審閱。然后召集專家小組成員，對函詢問卷形式和具體條目進行確定，同時就各條目的定義進行討論，形成第一輪函詢問卷。

函詢問卷由四部分組成。第一部分為問卷填寫說明，包括本研究的背景、目的、意義和填寫方法；第二部分是圍術(shù)期非重癥患者SU 出血風(fēng)險因素評估，請專家按照Likert 5 級評分法（1 ＝微小影響，2 ＝較小影響，3 ＝一般影響，4 ＝較大影響，5 ＝重大影響）對風(fēng)險因素條目進行分級，也可在每個條目后的空白處填寫專家意見。預(yù)防用藥指征的判斷標(biāo)準(zhǔn)：存在重大影響因素≥1個、較大影響因素≥2 個、一般影響因素≥3 個或1 個較大影響因素聯(lián)合2 個一般影響因素。第三部分是圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥評估，請專家就預(yù)防用藥種類、給藥途徑、給藥方案和停藥時機等進行選擇，同時也可填寫其他意見。第四部分是專家基本情況調(diào)查表和專家自我評測表，包括專家的個人信息、專家對評價指標(biāo)的判斷依據(jù)和熟悉程度等。

1.3 確定函詢專家

遴選北京市八家三甲綜合醫(yī)院相關(guān)專業(yè)的23名高級職稱專家進行函詢，包括15 名外科專家（普通外科4 名、耳鼻喉科3 名、骨科3 名、泌尿外科2 名、神經(jīng)外科2 名、血管外科1 名）、4名消化內(nèi)科專家和4 名藥學(xué)專家。要求所有專家均已從事相關(guān)專業(yè)10年以上，且表示愿意配合至少完成兩次函詢。

1.4 發(fā)放和回收函詢問卷

本研究共進行了3 輪函詢。由研究小組成員將擬訂的函詢問卷通過微信發(fā)送給專家，每輪函詢時間為2 周。問卷回收后，由研究小組對問卷進行歸納、整理，參考函詢專家的意見，討論是否對函詢問卷進行修訂，如果決定對問卷進行修訂，在下一輪的函詢問卷中注明，每輪函詢間隔時間為4 周。

1.5 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析

將函詢問卷數(shù)據(jù)結(jié)果錄入Excel 2007，采用SPSS 18.0 進行統(tǒng)計分析。風(fēng)險因素等級和用藥合理性評價指標(biāo)的確定標(biāo)準(zhǔn)：若同意某一風(fēng)險分級或某一用藥指標(biāo)的專家比例超過70%（第三輪標(biāo)準(zhǔn)為50%），則可確定該風(fēng)險分級或用藥指標(biāo)；若同意專家比例不足30%，經(jīng)研究小組集中評議，同時結(jié)合函詢專家文字意見，可拒絕該風(fēng)險分級或用藥指標(biāo)，在下一輪函詢問卷中刪除；若同意專家比例在30%～70%，則繼續(xù)進入下一輪函詢問卷[12]。對于函詢過程中的專家意見，由研究小組集中評議，決定是否修訂下一輪函詢問卷。同時統(tǒng)計分析函詢專家的基本情況、積極系數(shù)、權(quán)威系數(shù)等：① 函詢專家基本情況。用頻數(shù)和構(gòu)成比描述。② 函詢專家積極系數(shù)?？煞从硨＜覍Ρ狙芯康年P(guān)心和支持程度，用函詢問卷的有效回收率表示，當(dāng)值＞70%視為專家積極程度較高[13]。③ 函詢專家權(quán)威系數(shù)。主要指專家對問題做出判斷的依據(jù)和專家對該問題的熟悉程度，專家的權(quán)威程度Cr ＝（Ca ＋Cs）/2，其中Ca 為專家的判斷系數(shù)，Cs 為專家的熟悉程度系數(shù)，當(dāng)專家的權(quán)威系數(shù)≥0.7 時則表明專家權(quán)威性比較高，研究結(jié)果可靠[14]。

2 結(jié)果

2.1 函詢專家基本情況

函詢專家共23 人，男16 人，女7 人，平均年齡（45.48±6.83）歲，相關(guān)領(lǐng)域工作年限（20.13±7.80）年。

2.2 專家積極程度

三輪函詢問卷的回收率分別為100%、82.61%和82.61%。

2.3 專家權(quán)威程度

三輪函詢專家的判斷系數(shù)、熟悉程度系數(shù)和專家權(quán)威系數(shù)見表1。

表1 三輪函詢專家的權(quán)威程度Tab 1 Authority level of three rounds of consultation experts

2.4 函詢結(jié)果

圍術(shù)期非重癥患者SU 出血影響因素及其影響程度評估的函詢結(jié)果見表2。相關(guān)風(fēng)險因素的定義或標(biāo)準(zhǔn)：

表2 圍術(shù)期非重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血影響因素及其影響程度函詢結(jié)果 (%)Tab 2 Influence factors of stress ulcer bleeding in perioperative non-critical patients in correspondence consultation(%)

① 有臨床意義的消化道潰瘍出血：1年內(nèi)出現(xiàn)嘔血、咖啡樣胃引流液、黑便、血便伴平均動脈壓降低20 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa），或血紅蛋白降低20 g·L－1，或需要內(nèi)鏡檢查/手術(shù)干預(yù)；② 凝血功能異常：血小板計數(shù)（PLT）＜50×109·L－1或凝血激活酶時間（PTT）＞2 倍正常值或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；③ 治療性抗凝：使用利伐沙班、達比加群、依諾肝素＞0.6 mL·d－1、那屈肝素鈣＞0.6 mL·d－1、達肝素鈉＞0.24 mL·d－1中任一藥品；④ 急性腎功能不全：48 h 內(nèi)血肌酐增高≥0.3 mg·dL－1（≥26.5 μmol·L－1），或血肌酐增高至≥基礎(chǔ)值的1.5 倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在7 d 之內(nèi)，或持續(xù)6 h 尿量＜0.5 mL/（kg·h）；⑤ 預(yù)防性抗凝：使用依諾肝素≤0.6 mL·d－1或那屈肝素鈣≤0.6 mL·d－1或達肝素鈉≤0.24 mL·d－1；⑥ 大劑量激素：使用≥40 mg·d－1甲潑尼龍、≥7.5 mg·d－1地塞米松、≥200 mg·d－1氫化可的松或其他品種的等效劑量；⑦ 中重度慢性腎功能不全：GFR ＜45 mL/（min·1.73 m2）。

有專家在第一輪函詢問卷中指出：應(yīng)明確此評價指標(biāo)體系僅適用于擇期手術(shù)患者，且僅適用于進行復(fù)雜手術(shù)或涉及重要臟器手術(shù)的患者，否則可能增加預(yù)防用藥率。研究小組討論后，接受了此項意見，并在第二輪函詢問卷中增加了這個項目，函詢專家是否同意這個條目，結(jié)果是全部專家同意，接受率100%。

針對圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥評估，所有條目均在第一輪達到確定標(biāo)準(zhǔn)，詳見表3。

表3 圍術(shù)期非重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血預(yù)防用藥評估條目函詢結(jié)果Tab 3 Correspondence consultation of perioperative stress ulcer bleeding prophylaxis evaluation items for non-critical patients

2.5 圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥合理性評價路徑

為了便于應(yīng)用，根據(jù)函詢結(jié)果，研究小組制作了圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥合理性評價路徑圖，見圖1。

圖1 圍術(shù)期非重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血預(yù)防用藥合理性評價路徑圖Fig 1 Path diagram of rationality evaluation of perioperative prophylaxis for stress ulcer hemorrhage in non-critical patients

3 討論

本評價指標(biāo)體系應(yīng)用Delphi 法，在系統(tǒng)檢索SU 預(yù)防相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，對SU 相關(guān)風(fēng)險因素信息進行了提取和整理，組織函詢專家以外的相關(guān)專家對第一輪函詢問卷進行了充分討論，篩選出圍術(shù)期非重癥患者可能存在的SU 出血風(fēng)險因素，同時明確了相關(guān)風(fēng)險因素的定義，確定了SU 預(yù)防用藥指征的評價標(biāo)準(zhǔn)。

目前針對SU 預(yù)防，國內(nèi)外發(fā)布了多個指南、共識和評價標(biāo)準(zhǔn)[1-2，15-20]，但多是針對危重癥患者制定或風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)來源于危重癥患者，其中《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（試行）[18]和《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療——中國普通外科專家共識》[2]及《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識》[20]指出對非重癥患者也應(yīng)綜合評估SU 的風(fēng)險，必要時加以預(yù)防，并建議參考美國學(xué)者Herzig 等[21]在2013年進行的一項納入75 723 例非重癥患者的大型隊列研究中建立的SU 出血風(fēng)險評分系統(tǒng)。而此評分系統(tǒng)是基于全部非重癥監(jiān)護室住院患者建立的，包括41%的內(nèi)科患者，其余為普通外科、外科專科、婦產(chǎn)科和精神科患者，外科患者所占比例不清楚，未將手術(shù)作為風(fēng)險因素之一進行評估，筆者前期應(yīng)用Herzig 評分系統(tǒng)對265 例圍術(shù)期非重癥患者SU預(yù)防用藥合理性進行了回顧性分析，結(jié)果表明，有預(yù)防用藥指征的患者僅為9 例（3.40%），其是否適用于圍術(shù)期患者并不明確。

需注意的是多數(shù)圍術(shù)期患者是不需要進行SU 預(yù)防評估的，本評價指標(biāo)體系的對象是進行復(fù)雜或涉及重要臟器的擇期手術(shù)患者，《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》也指出，各種困難、復(fù)雜的手術(shù)是誘發(fā)SU 的應(yīng)激源，然而，復(fù)雜手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)有待統(tǒng)一。根據(jù)國家衛(wèi)健委2013年發(fā)布的《醫(yī)療機構(gòu)手術(shù)分級管理辦法（試行）》，根據(jù)風(fēng)險性和難易程度不同，手術(shù)分為四級：一級手術(shù)是指風(fēng)險較低、過程簡單、技術(shù)難度低的手術(shù)；二級手術(shù)是指有一定風(fēng)險、過程復(fù)雜程度一般、有一定技術(shù)難度的手術(shù)；三級手術(shù)是指風(fēng)險較高、過程較復(fù)雜、難度較大的手術(shù)；四級手術(shù)是指風(fēng)險高、過程復(fù)雜、難度大的手術(shù)[22]。但有研究考察了北京市屬醫(yī)院的手術(shù)分級管理現(xiàn)狀，各醫(yī)院制定手術(shù)分級目錄時，參考的標(biāo)準(zhǔn)不盡統(tǒng)一[23]。歐洲外科協(xié)會（European Surgical Association，ESA）發(fā)布了針對重大或復(fù)雜手術(shù)（major surgery）定義的共識指出，術(shù)前合并疾病較多、術(shù)中血管夾閉或器官缺血、術(shù)中失血量高（＞1000 mL）、術(shù)中去甲腎上腺素需要量高（＞10 μg·min－1）、手術(shù)時間長（＞4 h）、圍術(shù)期輸血、術(shù)后全身炎癥反應(yīng)和需要特級護理可以考慮作為重大或復(fù)雜手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)[24]。

針對圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥評估，函詢專家在第一輪就得出了較為一致的意見，但需要注意的是除給藥方案外，其他幾項評價指標(biāo)并無較為充分的循證支持，還需進一步考察。針對預(yù)防用藥種類，函詢專家較為一致的推薦PPIs，這一結(jié)果與應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018 版）[16]一致，也與我們2020年進行的非重癥患者SU 預(yù)防用藥系統(tǒng)評價結(jié)果相一致[25]。湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）建議中高危出血風(fēng)險的非重癥患者首選PPI 或H2受體拮抗劑；高危出血風(fēng)險的非重癥患者首選PPI[18]。在給藥途徑方面，多數(shù)函詢專家建議首選口服，這與其他專家共識的推薦一致[16，18]，2013年的一項系統(tǒng)評價結(jié)果也顯示，口服和靜脈用PPIs 在消化性潰瘍出血患者中的臨床效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[26]。湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）建議高危出血風(fēng)險的非重癥患者首選靜脈給藥[18]。對于給藥時機，多數(shù)專家選擇了手術(shù)當(dāng)日給藥，這可能與臨床目前的給藥習(xí)慣有關(guān)?！顿|(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識（2018）》建議在擬訂手術(shù)前一日給藥[15]。對于口服給藥，由于PPIs 一般3 ～5 d 達到藥效穩(wěn)態(tài)，因此有研究者建議術(shù)前3 ～5 d 給藥；H2-RA使用3 d 左右能出現(xiàn)耐藥，建議術(shù)前1 d 開始服用[5]。據(jù)報道，SU 的發(fā)生大多集中在原發(fā)疾病發(fā)生的3 ～5 d，少數(shù)可在2 周左右發(fā)生[5]，多數(shù)函詢專家建議每日評估SU 出血風(fēng)險，不滿足預(yù)防用藥標(biāo)準(zhǔn)時，停止用藥，原則上≤7 d。其他專家共識也指出避免不必要的長療程預(yù)防用藥，建議在患者出血風(fēng)險降低時停藥[15，18]。

4 結(jié)論

本研究基于Delphi 法，初步確定了圍術(shù)期非重癥患者SU 相關(guān)風(fēng)險因素及其定義，以及預(yù)防用藥合理性的評價標(biāo)準(zhǔn)，并制作了便于臨床應(yīng)用的路徑圖，具有較好的科學(xué)性、可靠性和實用性，可為圍術(shù)期非重癥患者SU 出血預(yù)防用藥合理性評估提供參考。然而，由于相關(guān)循證證據(jù)有限，多數(shù)基于專家意見，本評價指標(biāo)體系還有待于進一步驗證。