中美雙報(bào)重點(diǎn)考量因素及申報(bào)策略建議

祁鴿，劉文軒，李亦兵（中國藥科大學(xué)，南京 211198）

1 中美雙報(bào)的概念及意義

中美雙報(bào)是指用同一套項(xiàng)目研究資料，同時(shí)或分階段在中美兩國進(jìn)行申報(bào)。中美雙報(bào)可以實(shí)現(xiàn)跨國開發(fā)，加快藥品上市的速度，同時(shí)盡量保證中美上市后的產(chǎn)品在質(zhì)量上一致。由于中美兩國對(duì)于申報(bào)資料的要求不同，需要保證這套資料在藥學(xué)（Chemical，Manufacture and Control，CMC）、非臨床（臨床前藥理、毒理，Nonclinical）和臨床（Clinical）方面同時(shí)符合兩國的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)要求。

在全球化的趨勢下，大型跨國藥企很少只在一個(gè)國家進(jìn)行一個(gè)項(xiàng)目的完整研究，基于全球?qū)用娴难芯坎拍苷嬲龑?shí)現(xiàn)高效開發(fā)。隨著《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告（2016年51號(hào)）》的發(fā)布，中國對(duì)新藥的定義由“中國新”提升到“全球新”[1]，實(shí)現(xiàn)與國際接軌，間接推動(dòng)了中美雙報(bào)的發(fā)展。對(duì)于制藥企業(yè)而言，開發(fā)新藥是一個(gè)極其漫長且耗費(fèi)財(cái)力的過程，盡快上市獲得利益回報(bào)是每個(gè)新藥研發(fā)企業(yè)的目標(biāo)。美國作為全球藥品監(jiān)管水平最高且新藥銷售額最高的國家，進(jìn)入美國市場也是中國醫(yī)藥企業(yè)的目標(biāo)。當(dāng)前，按照FDA 的標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)和申報(bào)新藥已經(jīng)成為中國新藥開發(fā)的新趨勢。

2017年6月中國加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）后，中國的藥品研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)開始與國際接軌。藥品審評(píng)政策的變化為創(chuàng)新藥中美雙報(bào)創(chuàng)造了積極的條件，一是新的藥品注冊(cè)分類將創(chuàng)新藥與改良型新藥區(qū)分開，引導(dǎo)研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)明確方向，為我國由仿制藥大國到創(chuàng)新藥強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變奠定了基礎(chǔ)；二是進(jìn)口仿制藥和國產(chǎn)仿制藥不再進(jìn)行區(qū)分，兩者審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求基本統(tǒng)一，有利于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和供應(yīng)鏈；三是建立了優(yōu)先審評(píng)審批制度，縮短藥品審評(píng)時(shí)間，加快藥品上市，對(duì)推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)有重要意義；四是開始接受境外的臨床數(shù)據(jù)，意味著國外已獲批的新藥無需再做全部臨床試驗(yàn)，有利于國外的創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場。

2 中美雙報(bào)的現(xiàn)狀及成果

國內(nèi)最早進(jìn)行中美雙報(bào)的企業(yè)是恒瑞醫(yī)藥，2009年其向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請(qǐng)的創(chuàng)新藥瑞格列汀獲得美國臨床試驗(yàn)批件。最近幾年，很多國內(nèi)企業(yè)正在積極進(jìn)行新藥中美雙報(bào)，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、信達(dá)生物、榮昌生物等醫(yī)藥企業(yè)都獲得了一個(gè)或多個(gè)FDA 臨床試驗(yàn)批件。根據(jù)各公司官方網(wǎng)站、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)登記信息及Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站披露的信息，本文總結(jié)了2015年1月—2021年8月中國本土企業(yè)中美雙報(bào)的情況，涉及中美雙報(bào)的共有52 家醫(yī)藥企業(yè)。本次統(tǒng)計(jì)按照最后取得中國或美國新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批件的時(shí)間來算，如康方生物AK104 于2020年3月取得了美國IND 批件，但是2021年1月才獲得中國IND 批件，本文將其歸入2021年獲得批件的名單里。圖1 表明自2017年開始，國內(nèi)進(jìn)行新藥中美雙報(bào)的產(chǎn)品數(shù)量相較之前幾年明顯增加。從圖2 可看出，目前中美雙報(bào)的產(chǎn)品主要以小分子為主（50.41%），其次是單抗（28.10%），然后是雙抗（9.09%）及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）（8.26%）。圖3 列出了中美雙報(bào)產(chǎn)品的適應(yīng)證類型，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)為抗腫瘤藥物。

圖1 2015年1月—2021年8月本土企業(yè)獲得IND 批件情況Fig 1 IND approval obtained by Chinese enterprises from January 2015 to August 2021

圖2 2015年1月—2021年8月本土企業(yè)中美雙報(bào)的藥物類型Fig 2 Types of drug applied by Chinese enterprises both in China and the United states from January 2015 to August 2021

圖3 2015年1月—2021年8月本土企業(yè)中美雙報(bào)的藥物適應(yīng)證類型Fig 3 Types of drug indications applied by Chinese enterprises both in China and the United states from January 2015 to August 2021

國內(nèi)企業(yè)的中美雙報(bào)目前還是主要以IND 申請(qǐng)為主，新藥上市申請(qǐng)（New Drug Application，NDA）相對(duì)較少。中國企業(yè)第一個(gè)完全自主研發(fā)在FDA 獲批的藥品是百濟(jì)神州研發(fā)的澤布替尼，該產(chǎn)品于2019年11月15日NDA 獲批，用于治療復(fù)發(fā)性難治性套細(xì)胞淋巴瘤。2019年12月20日，石藥集團(tuán)高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平片（玄寧）成為第二款在FDA 獲批的中國創(chuàng)新藥，該產(chǎn)品是改良型新藥，通過FDA 505（b）（2）途徑申報(bào)NDA 獲批。

3 中美雙報(bào)需要重點(diǎn)考量的因素

3.1 以臨床需求為導(dǎo)向

雖然中美雙報(bào)成為了新的趨勢，但并不是所有的產(chǎn)品都適合中美雙報(bào)。在項(xiàng)目立項(xiàng)前期，進(jìn)行立項(xiàng)調(diào)查時(shí)應(yīng)該充分考察開發(fā)產(chǎn)品的臨床需求，不僅包括中國市場，還應(yīng)該考察美國甚至全球市場。由于疾病發(fā)病有一定的地域性特點(diǎn)，相同疾病在不同地區(qū)的發(fā)病率不同，藥品的臨床需求也會(huì)不同。例如，肝癌、食道癌在美國是罕見病，但在中國并不是，那么這兩種癌癥相關(guān)的藥物在中美市場的臨床需求完全不同。

3.2 產(chǎn)品的研發(fā)周期與企業(yè)的資金支持也是重點(diǎn)考量因素

目前，我國仍處在由仿制藥大國向創(chuàng)新藥強(qiáng)國轉(zhuǎn)變的時(shí)期，大多數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品還是以仿制藥為主，在創(chuàng)新藥開發(fā)方面缺少經(jīng)驗(yàn)。一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市需要很長的時(shí)間，且期間還存在失敗的概率，這對(duì)以仿制藥為主的企業(yè)來說是巨大的挑戰(zhàn)。另外，企業(yè)的資金是否雄厚也是需要重點(diǎn)考量的因素，新藥從發(fā)現(xiàn)到上市需要投入巨額資金，美國僅臨床Ⅲ期的費(fèi)用就高達(dá)1 億美元?？梢?，中美雙報(bào)對(duì)公司的財(cái)力、時(shí)間投入都有較高的要求，企業(yè)在做決定時(shí)需慎重考慮。

3.3 其他因素

企業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的能力與新藥研發(fā)成功的概率密不可分，中美雙報(bào)還涉及到與FDA 的溝通，需要海外注冊(cè)申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)研發(fā)團(tuán)隊(duì)在語言層面的要求更高。另外，醫(yī)保政策、醫(yī)師的處方習(xí)慣也是中美雙報(bào)需要考慮的因素。

4 中美雙報(bào)策略建議

4.1 利用中美兩國的孤兒藥政策加速藥物研發(fā)進(jìn)度

罕見病指的是發(fā)病率極低的疾病，又被稱作“孤兒病”，治療罕見病的藥物稱為孤兒藥。目前中國對(duì)于罕見病還沒有明確的定義，僅在2018年5月發(fā)布了第一批罕見病目錄（包括121 種疾?。?；美國將每年患病人數(shù)小于20 萬人的疾病定義為罕見病；日本將罕見病定義為患病人數(shù)小于5 萬的疾病。目前全世界的罕見病超過7000 種，絕大多數(shù)的罕見病是由于遺傳缺陷造成的，發(fā)病也具有區(qū)域集中性，不同地區(qū)發(fā)病率不同。因此，針對(duì)同一種疾病，在一個(gè)國家是罕見病，在另一個(gè)國家不一定是，例如胃癌在美國屬于罕見病，但在中國并不是。

根據(jù)企業(yè)官網(wǎng)披露的信息，2020年已經(jīng)有20 多款中國生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)新產(chǎn)品獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)證，主要包括PD-1/PD-L1 抑制劑、CAR-T 療法、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）、基因療法等，如君實(shí)生物的特瑞普利單抗、康寧杰瑞的KN046、信達(dá)生物的信迪利單抗等，這表明孤兒藥研發(fā)申報(bào)已經(jīng)變成了中國企業(yè)進(jìn)入美國市場的路徑之一。

美國于1983年出臺(tái)了《孤兒藥法案》[2]，針對(duì)孤兒藥的開發(fā)，給予了一系列的政策優(yōu)惠，如減免申請(qǐng)費(fèi)用、降低企業(yè)稅收、7年市場獨(dú)占期、有條件批準(zhǔn)、專項(xiàng)研發(fā)基金資助等政策；另外，F(xiàn)DA 在2017年6月發(fā)布了《孤兒藥現(xiàn)代化計(jì)劃》[3]，規(guī)定“對(duì)超過120 天的所有請(qǐng)求在90 天內(nèi)進(jìn)行完整性審核，對(duì)之后提出的新的孤兒藥資格認(rèn)定在90 天內(nèi)給予回復(fù)”，極大地節(jié)省了孤兒藥的審評(píng)時(shí)間。目前，中國對(duì)于罕見病注冊(cè)申報(bào)在審評(píng)時(shí)間、稅收等方面也給予了政策傾斜。例如，在審評(píng)時(shí)限方面，新版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定罕見病藥品可以申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批程序，對(duì)于“臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥物，審評(píng)時(shí)限為七十日”[4]，極大地縮短了審評(píng)時(shí)間，且允許滾動(dòng)提交技術(shù)資料；在稅收優(yōu)惠方面，國家稅務(wù)總局規(guī)定自2019年3月1日起，進(jìn)口罕見病藥品按照3% 征收進(jìn)口環(huán)節(jié)增值稅[5]?？梢?，中美兩國政府都給予了罕見病審評(píng)時(shí)限及費(fèi)用等政策優(yōu)惠，本土企業(yè)可以通過罕見病政策加快藥物研發(fā)及申報(bào)進(jìn)度。

4.2 改良型新藥505（b）（2）途徑申報(bào)策略

1984年，美國《藥品價(jià)格競爭和專利期修正案（Hatch-Waxman 修正案）》將505（b）（2）作為一種新藥申報(bào)途徑正式予以確定[6]。中國起步較晚，CDE 于2020年發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[7]，鼓勵(lì)中國企業(yè)進(jìn)行化藥改良型新藥的臨床開發(fā)?；幵贔DA申請(qǐng)主要有505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）三種方式。其中，505（b）（1）和505（b）（2）為NDA，505（j）為簡略新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，ANDA），適用于仿制藥申請(qǐng)。505（b）（1）是全新的創(chuàng)新藥申請(qǐng)，對(duì)應(yīng)的是中國化藥分類1 類新藥，在FDA 申報(bào)時(shí)要求申報(bào)資料中包含完整的安全性和有效性研究報(bào)告，包括CMC、臨床前藥理毒理研究、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究、臨床研究等，這些研究必須由申請(qǐng)者開展或者申請(qǐng)者具有使用權(quán)。505（b）（2）是指改良型新藥，即在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢、境內(nèi)外均未上市的藥品，對(duì)應(yīng)的是中國化藥分類2 類，在FDA 申報(bào)時(shí)要求申請(qǐng)者提供完整的安全性和有效性報(bào)告，但是報(bào)告中的內(nèi)容并不是全部來自于申請(qǐng)者開展的研究或者申請(qǐng)者無權(quán)引用，申請(qǐng)者可從已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)或者FDA 審評(píng)報(bào)告中獲得想要的數(shù)據(jù)。

505（b）（2）申報(bào)路徑有很多優(yōu)勢，一是它是基于已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物進(jìn)行的研究開發(fā)而提出的申請(qǐng)，有效降低了完全開發(fā)一個(gè)新藥的失敗率；二是可利用外部數(shù)據(jù)進(jìn)行申報(bào)，并且可以通過橋接試驗(yàn)免除部分非臨床或者臨床試驗(yàn)，減少了相關(guān)費(fèi)用，有效降低了成本；三是美國FDA給予新藥3 ～7年的市場獨(dú)占期。

最近幾年，中國少數(shù)本土企業(yè)已經(jīng)開始探索通過505（b）（2）途徑進(jìn)入美國市場，并且取得了不錯(cuò)的成績。中國第一個(gè)通過505（b）（2）申報(bào)途經(jīng)在美國FDA 獲批的NDA 產(chǎn)品是石藥集團(tuán)的馬來酸左氨氯地平片（玄寧），于2019年12月19日獲批，用于降血壓。中國第二個(gè)505（b）（2）改良型新藥在美國FDA 獲批的是上海迪賽諾生物醫(yī)藥公司的產(chǎn)品多替拉韋鈉拉米夫定替諾福韋片（50 mg/300 mg/300 mg，DLT 片）， 于2020年10月6日獲批，用于感染人類免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）的成人和兒童的臨床治療。還有，綠葉制藥505（b）（2）改良型新藥瑞欣妥（Rykindo）于2019年已經(jīng)在FDA 提交了上市申請(qǐng)，還未獲批，已經(jīng)于2021年1月12日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市?？梢姡ㄟ^505（b）（2）申報(bào)路徑進(jìn)行NDA 逐漸成為中國本土企業(yè)中美雙報(bào)的路徑之一，未來還將會(huì)有更多的企業(yè)通過此途徑進(jìn)行申報(bào)。

4.3 利用中美兩國審評(píng)時(shí)間和法規(guī)指導(dǎo)原則，尋找最優(yōu)申報(bào)路徑

2018年7月11日，CDE 發(fā)布了《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，宣布可部分接受或者完全接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，加快國內(nèi)臨床急需的境外已上市新藥進(jìn)入中國的速度。同時(shí)，根據(jù)ICH 的制度，ICH 的成員國也要承認(rèn)中國的臨床數(shù)據(jù)，為中國本土企業(yè)進(jìn)入歐美市場搭建了橋梁。

企業(yè)同時(shí)在中美兩國進(jìn)行IND 申報(bào)還是先后申報(bào)也值得考慮，美國FDA 對(duì)于IND 申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)限是30日（自然日），而中國CDE 的審評(píng)時(shí)限是60 個(gè)工作日，從時(shí)間來看，美國比中國審批得更快一點(diǎn)。另外，從申報(bào)資料的關(guān)注點(diǎn)來看，F(xiàn)DA 更關(guān)注體外安全性數(shù)據(jù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，CDE 不僅關(guān)注安全性還關(guān)注有效性數(shù)據(jù)，且有時(shí)還會(huì)存在資料發(fā)補(bǔ)的情況。因此，企業(yè)先在FDA 進(jìn)行IND 申請(qǐng)，得到FDA 反饋后再在中國申報(bào)不失為一種好辦法。美國FDA 的法規(guī)更為完善且原研藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)更為豐富，本土企業(yè)可以結(jié)合FDA 的意見再在中國進(jìn)行申報(bào)，提高申報(bào)成功率。

中美兩國都存在加快審評(píng)的程序，中國新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中列明了以下四條程序：突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、特別審批程序；美國FDA 有快速通道（fast track）、優(yōu)先審評(píng)（priority review）、加速批準(zhǔn)（accelerated approval）和突破性療法認(rèn)定（breakthrough therapies）四條途徑，企業(yè)可以充分利用中美雙方的這些快速審評(píng)途徑以加快注冊(cè)申報(bào)。

5 結(jié)語

本文闡述了中美雙報(bào)需要考慮的因素和利用中美雙方的法規(guī)政策申報(bào)的策略，致力于為國內(nèi)企業(yè)中美雙報(bào)提供建議。但是，在企業(yè)申報(bào)過程中，還需要結(jié)合具體的產(chǎn)品特點(diǎn)、是否存在種族差異、中美法規(guī)監(jiān)督部門對(duì)申報(bào)資料的要求等情況具體分析，制訂更為完善的申報(bào)策略，期待越來越多的國內(nèi)企業(yè)中美雙報(bào)成功。