地榆升白片改善高齡晚期胃癌患者口服化療中性粒細(xì)胞減少的臨床觀察

戈雨桐，魏曉為（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京市第一醫(yī)院，腫瘤科，南京 210006）

胃癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均位居各類腫瘤前列，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[1]。針對晚期胃癌患者，臨床目前主要采用全身化療為主的綜合治療模式控制病情進展，延長患者生命。然而對于高齡晚期胃癌患者，由于老年患者具有特殊的生理和臨床特點，器官儲備功能下降，臨床常用的含鉑或者氟尿嘧啶為主的兩藥或三藥聯(lián)合靜脈化療往往耐受性不佳，易出現(xiàn)嚴(yán)重化療不良反應(yīng)。因此臨床上多采用單藥口服卡培他濱或替吉奧化療控制病情進展。盡管口服化療總體耐受良好，但由于服藥周期長，對于骨髓造血功能下降、免疫力低下的高齡患者來說，依然存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，尤其是骨髓抑制。而相比于白細(xì)胞下降，CSCO 指南指出中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性放化療最常見的血液學(xué)毒性，其減少程度、持續(xù)時間與患者感染甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)，對化療藥物相對劑量強度及患者預(yù)后產(chǎn)生了不良影響[2]。如何預(yù)防或改善化療期間中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生是腫瘤科醫(yī)師關(guān)注的熱點，目前重組人粒細(xì)胞刺激因子等生物因子價格昂貴，尋找有效價廉的藥物作為輔助治療具有重要的臨床意義。而中藥作為祖國傳統(tǒng)特色醫(yī)學(xué)，在控制化療不良反應(yīng)上有其獨特的療效，并一直受到人們關(guān)注。地榆升白片是一種中藥制劑，一些薈萃分析及其他相關(guān)文獻報道地榆升白片在放化療過程中可以有效的提升外周血白細(xì)胞水平，降低白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，同時可減少患者對重組人粒細(xì)胞刺激因子使用，從而緩解患者的痛苦與經(jīng)濟壓力[3-7]。既往研究多注重地榆升白片的白細(xì)胞生成作用，也有一些文獻探討了地榆升白片在感染性相關(guān)中性粒細(xì)胞減少及與集落刺激因子聯(lián)用治療化療后中性粒細(xì)胞減少癥的作用[8-12]，本研究擬進一步評估地榆升白片在改善高齡晚期胃癌患者口服化療中性粒細(xì)胞減少癥的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2018年12月南京市第一醫(yī)院收治的100 例高齡晚期胃癌患者為研究對象，男性61 例，女性39 例；年齡70 ～80 歲，平均（73.2±11.2）歲。根據(jù)患者住院號先后順序隨機將患者分為觀察組（n＝50）和對照組（n＝50）。納入患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)診斷為Ⅳ期胃腺癌患者；② 體力評分KPS ≥70 分；③ 入院前三個月內(nèi)未接受放療、化療及其他抗腫瘤治療；④ 無骨髓轉(zhuǎn)移征象；⑤ 治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)正常，肝腎功能正常，無化療禁忌；⑥ 預(yù)計生存期在3 個月以上；⑦ 無免疫抑制藥服藥史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病，惡液質(zhì)、過敏體質(zhì)，治療期間存在非中性粒細(xì)胞減少相關(guān)感染、出血或組織創(chuàng)傷等情況，治療前外周血白細(xì)胞異常者，未按醫(yī)囑治療者。兩組患者在年齡、性別、化療前粒細(xì)胞計數(shù)等情況基本一致（P＞0.05）。此臨床研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，倫理號為KY20190404-02。

1.2 治療方法

兩組患者均采用單藥替吉奧膠囊（艾奕，江蘇恒瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/粒）口服化療，化療劑量均按說明書中體表面積計算標(biāo)準(zhǔn)化用藥，連續(xù)服用14 d，休息7 d，21 d 為一療程。觀察組患者在接受替吉奧口服化療第1日開始同步口服地榆升白片（成都地奧集團天府藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每片0.1 g），每次0.4 g，每日3 次，直至4周期化療結(jié)束當(dāng)日；對照組患者在化療過程中不給予地榆升白片，其他處理均保持一致。每組患者每次療程開始前一日測血常規(guī)，化療期間每3日測血常規(guī)一次，參照 WHO 標(biāo)準(zhǔn)將中性粒細(xì)胞減少程度分為0 ～Ⅳ度：中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEUT）＞2.0×109·L－1為0 度；（1.5 ～2.0）×109·L－1為Ⅰ度；（1.0 ～1.5）×109·L－1為Ⅱ度；（0.5 ～1.0）×109·L－1為Ⅲ度；＜0.5×109·L－1為Ⅳ度。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）應(yīng)用指征：患者化療期間NEUT ＜1.0×109·L－1，化療間歇期NEUT ＜1.5×109·L－1，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（吉粒芬，杭州九源基因工程有限公司，規(guī)格：150 μg/支）5 μg·kg－1皮下注射，qd，至中性粒細(xì)胞上升至正常范圍。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

1.3.1 首次中性粒細(xì)胞減少時間和程度、化療中斷天數(shù) 為避免治療期間重組人粒細(xì)胞刺激因子治療的干擾，我們采用以下評估指標(biāo)：首次中性粒細(xì)胞減少時間（化療開始到首次出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的時間），首次中性粒細(xì)胞減少程度（根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)評估首次中性粒細(xì)胞減少程度）以及中性粒細(xì)胞減少致化療中斷天數(shù)（特指患者因Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的口服化療中斷及延遲天數(shù)，其他因素導(dǎo)致的化療中斷患者不納入計算，未能完成4 周期化療患者不納入計算）。

1.3.2 內(nèi)源性G-CSF 水平 兩組患者均于化療前一日及4 周期化療結(jié)束后第一日分別抽取晨空腹外周靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測化療前后內(nèi)源性G-CSF 水平[使用G-CSF 酶聯(lián)免疫試劑盒測定（北京邦定生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司）]，為排除外源性G-CSF 的影響，抽血前72 h內(nèi)使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液升白治療的患者不納入統(tǒng)計。

1.3.3 CD4＋/CD8＋比值 兩組患者均于化療前一日及4 周期化療結(jié)束后第一日分別抽取晨空腹外周靜脈血5 mL，流式細(xì)胞法檢測CD4＋/CD8＋比值，評估兩組患者用藥前后細(xì)胞免疫功能水平的變化。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行所有的統(tǒng)計學(xué)分析，其中計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗；數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析

兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、化療前NEUT 方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，具體見表1。

2.2 首次中性粒細(xì)胞減少時間

對兩組患者數(shù)據(jù)進行比較分析，結(jié)果顯示首次中性粒細(xì)胞減少時間對照組患者為（8.21±5.92）d，觀察組患者為（12.54±7.53）d，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.021），具體見表2。

2.3 首次中性粒細(xì)胞減少程度

根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)評估首次中性粒細(xì)胞減少程度，結(jié)果顯示對照組患者首次中性粒細(xì)胞減少程度Ⅰ/Ⅱ度33 人，Ⅲ/Ⅳ度17 人，觀察組首次中性粒細(xì)胞減少程度Ⅰ/Ⅱ度39 人，Ⅲ/Ⅳ度11 人，兩組間未見統(tǒng)計學(xué)差異。但進一步分組分析顯示觀察組Ⅰ度減少的患者比例明顯高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.025），具體見表2。

2.4 中性粒細(xì)胞減少致化療中斷天數(shù)

對照組和觀察組分別有16 人和11 人因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致化療中斷或延遲現(xiàn)象，兩組中斷天數(shù)分別為（11.6±4.14）d 和（8.0±3.77）d，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.028），具體見圖1。

2.5 兩組治療前后內(nèi)源性G-CSF 水平變化

化療前觀察組及對照組內(nèi)源性G-CSF 水平分別為（41.23±2.79）pg·mL－1、（43.52±3.02）pg·mL－1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；化療后對照組有3 人、觀察組有1 人因72 h 內(nèi)使用外源性G-CSF 被排除統(tǒng)計，結(jié)果顯示化療后兩組內(nèi)源性G-CSF 水平分別為（35.88±2.02）pg·mL－1、（26.19±2.36）pg·mL－1，均較化療前有所下降，并且觀察組內(nèi)源性G-CSF 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.015），具體見圖2。

2.6 兩組治療前后CD4＋/CD8＋水平變化

化療前觀察組及對照組CD4＋/CD8＋比值分別為（0.86±0.23）及（0.84±0.28），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；化療后兩組CD4＋/CD8＋比值分別為（1.12±0.27）及（0.89±0.30），觀察組化療后CD4＋/CD8＋比值顯著高于化療前（P＝0.012），對照組化療前后未見CD4＋/CD8＋明顯差異，并且觀察組化療后CD4＋/CD8＋比值顯著高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.019），具體見圖3。

圖3 兩組治療前后CD4＋/CD8＋水平變化（*P ＜0.05）Fig 3 Changes in endogenous CD4＋/CD8＋levels between the two groups before and after the treatment（*P ＜0.05）

3 討論

以鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉醇類等藥物為基礎(chǔ)的化療方案作為晚期胃癌的首選治療方式，在臨床應(yīng)用十分廣泛。然而相關(guān)化療藥物均有不同程度的毒副作用，不僅會影響治療的正常開展，而且嚴(yán)重者可導(dǎo)致毒副反應(yīng)相關(guān)的死亡事件。因此，如何有效控制化療相關(guān)不良反應(yīng)一直是腫瘤科臨床醫(yī)師關(guān)注和研究的熱點。其中，骨髓抑制是化療最為普遍的毒副反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。其中，中性粒細(xì)胞減少是目前化療主要的劑量限制性毒性之一，往往導(dǎo)致患者住院時間延長和廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，并進一步影響化療藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量、中斷化療或延遲化療時間，由此影響整體抗腫瘤的治療效果。特別是高齡患者，存在機體代償能力差，免疫功能低下等特殊生理情況，更容易出現(xiàn)骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重時更易繼發(fā)難以控制的全身機會性感染，因此在針對高齡患者治療時需盡可能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[13-15]。NCCN 指南中特別指出患者年齡大于65 歲，是中性粒細(xì)胞減少的高危因素，選擇合理的治療方案以及相應(yīng)的不良反應(yīng)輔助用藥十分重要[16-17]。

中藥或中藥成方是富有中國傳統(tǒng)醫(yī)療特色的治療方法之一，它可以預(yù)防抗腫瘤治療過程中的毒副作用。地榆屬中草藥，性寒，味苦酸，無毒；歸肝、肺、腎和大腸經(jīng)。有涼血止血，清熱解毒，培清養(yǎng)陰，消腫斂瘡等功效。以地榆為主藥制成的地榆升白片具有健脾補腎、益氣養(yǎng)血、活血化瘀的功效，能夠有效促進骨髓循環(huán)，刺激白細(xì)胞生成，動物實驗提示，地榆升白片能抵抗放化療對骨髓的抑制，增加骨髓造血組織容量，提升骨髓中增殖細(xì)胞的活躍數(shù)量，促進造血干細(xì)胞祖細(xì)胞生長，保護骨髓造血細(xì)胞DNA，保護及改善骨髓微環(huán)境，促進免疫功能等[18]，因此其在臨床上應(yīng)用十分廣泛，但在高齡患者中的使用數(shù)據(jù)有限。

因此本研究針對高齡晚期胃癌患者這一特定人群，探討口服化療的同時協(xié)同使用地榆升白片的輔助治療是否可以有效改善高齡胃癌患者中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組化療后首次中性粒細(xì)胞減少時間明顯延長，中性粒細(xì)胞減少致化療中斷天數(shù)明顯縮短，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然相比于對照組，觀察組首次中性粒細(xì)胞減少Ⅰ/Ⅱ度患者與Ⅲ/Ⅳ度患者人數(shù)未見明顯差異，但進一步分組分析顯示觀察組Ⅰ度減少的患者比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果均提示采用地榆升白片聯(lián)合口服化療顯著提升了高齡患者對中性粒細(xì)胞減少的抵抗能力，可明顯改善高齡患者化療的耐受性，降低化療中斷或延遲的風(fēng)險。這與既往探討地榆升白片改善老年患者化療后骨髓抑制的療效結(jié)果較為一致，例如，岳崢等[19]觀察到地榆升白片能夠防治老年患者化療所致的骨髓抑制，并且減少化療引起老年患者的生活質(zhì)量下降。王偉等[20]也發(fā)現(xiàn)地榆升白片升高白細(xì)胞的作用顯著，可有效預(yù)防并減輕老年非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療中的骨髓抑制，明顯提高患者的化療耐受性。本研究從中性粒細(xì)胞減少角度出發(fā)，進一步驗證了地榆升白片在老年患者這一特定群體中同樣有較好的療效。

本研究同樣還探索了地榆升白片對人體內(nèi)源性G-CSF 和細(xì)胞免疫功能的影響。研究結(jié)果表明，相比于化療前，高齡胃癌患者口服化療后內(nèi)源性G-CSF 下降明顯，口服地榆升白片可有效提升體內(nèi)G-CSF 水平，延緩化療導(dǎo)致的血清G-CSF水平下降。G-CSF 是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進其增殖、分化，并可增加粒系中未分化細(xì)胞的功能，是重要的粒細(xì)胞生長因子[21]。多個研究指出內(nèi)源性G-CSF 水平下降是導(dǎo)致患者化療后白細(xì)胞下降的因素之一[22-23]。屈晶晶等[22]研究發(fā)現(xiàn)在接受化療的71 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，白細(xì)胞下降組血清G-CSF 水平明顯低于化療前，結(jié)果顯示NSCLC 患者化療所致的外周血白細(xì)胞下降與患者內(nèi)源性G-CSF 的基礎(chǔ)水平有關(guān)，而且成正相關(guān)。因此本研究重點關(guān)注兩組患者治療前后內(nèi)源性G-CSF 水平變化，并探究使用地榆升白片與內(nèi)源性G-CSF 升高的內(nèi)在關(guān)系，這有可能是地榆升白片提升白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量的潛在機制之一。本研究同樣發(fā)現(xiàn)地榆升白片可顯著改善晚期高齡胃癌患者細(xì)胞在化療期間的免疫功能，結(jié)果顯示觀察組CD4＋/CD8＋水平明顯高于對照組，這一結(jié)論與既往研究結(jié)果一致，例如地榆升白片同樣在宮頸癌輔助放療、結(jié)直腸癌患者FOLFOX 方案化療后以及在原發(fā)性白細(xì)胞減少癥患者中顯示出改善患者免疫功能的效果[24-26]。CD4＋/CD8＋是重要的細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，在腫瘤患者中往往顯著降低，提示腫瘤患者存在免疫紊亂和低下狀態(tài)。這從另一角度提示地榆升白片除了有升中性粒細(xì)胞的作用以外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以提升CD4＋/CD8＋水平，從而部分減小免疫功能隨化療的進行不斷受損的負(fù)向影響。其機制目前尚無明確研究，可能與地榆升白片刺激造血干細(xì)胞的增殖及分化，從而促進中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)增多等有關(guān)。地榆升白片可能一方面促進 CD4＋T 細(xì)胞生成，另一方面又通過增加CD4＋T 細(xì)胞，從而激活 CD8＋T 淋巴細(xì)胞，并且維持兩者的平衡。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)地榆升白片同步聯(lián)合化療使用明顯提高了晚期高齡胃癌患者的化療耐受性，其在延緩中性粒細(xì)胞減少、提高機體免疫方面展示出較明顯的療效，提升內(nèi)源性G-CSF 水平可能是其潛在作用機制，這為地榆升白片在高齡患者中的臨床推廣應(yīng)用提供了依據(jù)。由于既往研究多注重地榆升白片的白細(xì)胞生成作用，本研究從中性粒細(xì)胞減少角度出發(fā)，較研究白細(xì)胞減少具有更直接的臨床意義。此外，本研究采用首次中性粒細(xì)胞減少時間和程度的分析，避免了治療期間G-CSF 應(yīng)用的干擾，降低了研究結(jié)果的偏倚。需要指出的是，本研究依然存在一些局限性，如樣本量小，實驗設(shè)計較為簡單等。在今后開展隨機雙盲多中心的臨床研究，甚至包括真實世界數(shù)據(jù)的采集將更有助于發(fā)現(xiàn)、驗證祖國傳統(tǒng)中成藥物在化療不良反應(yīng)控制中的實際價值。