峻下逐水藥與腸道菌群相互作用的研究進展

秦貝貝，賈澤菲，王佳莉，馬琳，胡靜（天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

腸道微生物是一個龐大而復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，包含數(shù)量眾多、種類豐富的腸道菌群，它們主要由細菌組成，其中專性厭氧菌占70%～90%。人類腸道中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過50 個細菌門，大多屬于擬桿菌門Bacteroidetes、厚壁菌門Firmicutes和放線菌門Actinobacteria。腸道菌群與宿主之間是互利共生的關系，正常情況下，機體與腸道菌群之間是處于動態(tài)平衡的，這種平衡對宿主的健康、消化吸收、代謝及免疫功能都起著至關重要的作用。當環(huán)境、毒素、藥物等因素破壞了腸道微生態(tài)結構，會造成腸道菌群失調，進而影響人體健康。研究表明，腸道菌群與腫瘤、代謝及免疫性疾病等都有密切關系[1-2]。

近年來，腸道菌群在中藥藥效和毒性方面的作用逐漸受到重視[3-4]。腸道菌群位于胃腸，中醫(yī)認為胃腸是六腑通降的樞紐，腑以通為用，胃腸以降為順，胃腸通降則臟安，胃腸不通則臟病，因此，“通降法”是臟腑疾病的重要治則。研究表明，瀉下藥由于具有瀉下通便、蕩滌腸胃的作用，能夠通過調節(jié)腸蠕動，促進消化等功能，調理腸道微生態(tài)平衡[5-6]。峻下逐水藥瀉下作用猛烈，歸脾、胃、大腸經(jīng)，苦能泄降，有毒而力強，善通利二便、排除腸胃積滯而瀉水逐飲，并能攻毒、消腫、散結，用以治療邪在腸胃，實熱內結，大便不通或寒積、水結、停痰留飲等[7-8]。峻下逐水藥藥用歷史悠久，具有重要的臨床藥用價值和較大的開發(fā)前景，雖然對其化學成分、藥效、毒性作用的相關研究較多，但揭示其與腸道菌群相關性的研究相對較少[9-13]。本文結合近年文獻從毒性、炮制減毒、藥效、配伍禁忌等方面對峻下逐水藥與腸道菌群相互作用的研究進行歸納總結，旨在為該類藥物臨床安全合理使用和開展多方向研究提供思路。

1 腸道菌群與峻下逐水藥毒性的相關性

1.1 與甘遂毒性的相關性

甘遂始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui的干燥塊根，其性寒、味苦，具有瀉水逐飲、消腫散結的功效，臨床常用于治療水腫、腹水、哮喘等?！侗静菥V目》將甘遂歸入毒草類，其對胃腸道黏膜有刺激作用，能引起炎癥、充血、腹瀉、腹痛等。藥理研究顯示，甘遂能引起肝腎組織病理損傷和生化指標的改變[14]。Jiang 等[15]研究表明甘遂的毒性與大鼠腸道微生物Alpha 多樣化的升高有關。在門水平上，甘遂組大鼠糞便以Firmicutes和Bacteroidetes為優(yōu)勢菌群，兩者的相對豐度分別為56.37%和38.88%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，甘遂給藥后大鼠糞便乳酸菌屬Lactobacillus相對豐度降低，藍藻屬Blautia相對豐度增加，且兩者均為屬水平上的高表達菌。此外，甘遂組瘤胃球菌Ruminococcus和異普雷沃菌Alloprevotella的相對豐度也降低。Lactobacillus可通過產(chǎn)生乳酸、過氧化氫、細菌素等抗菌物質保護腸道、抑制病原菌、增強腸屏障功能[16]。Blautia是腸道產(chǎn)酸菌，能將氣體轉化成乙酸，臨床研究顯示腸易激綜合征患者體內的Blautia水平明顯升高[17]。因此，甘遂可影響腸道菌群多樣性，使益生菌的水平降低，有害菌的水平升高。

腸道微生物代謝產(chǎn)物是通過微生物-微生物和宿主-微生物的相互作用產(chǎn)生的，它們不僅是維持機體免疫穩(wěn)態(tài)所必需的，而且影響宿主對許多免疫介導疾病的敏感性，是潛在的重要生理調節(jié)劑[18]。作為結腸細菌發(fā)酵的主要底物，復合碳水化合物的主要代謝終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）。研究顯示甘遂給藥后，大鼠糞便中乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs 的含量均顯著降低[19]。SCFAs 不僅是腸道微生物本身的重要能量來源，也是腸道上皮細胞的重要能量來源，具有多種機體調節(jié)功能[20-21]。此外，甘遂給藥后肝臟合成膽汁酸的能力下降，膽道發(fā)生部分阻塞，排泌的膽汁酸也相應減少[22]。

Tang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)甘遂除了引起大鼠腸道菌群失調，還使大鼠尿液中牛磺酸、馬尿酸、氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）的含量顯著升高。三甲胺（trimethylamine，TMA）是由腸道微生物從營養(yǎng)物質中合成而來，通過肝臟宿主酶進一步轉化為TMAO。腸道微生物介導的磷脂酰膽堿、膽堿或左肉堿代謝最終均會產(chǎn)生TMAO。TMAO 水平的升高與慢性腎病、糖尿病、心血管疾病等密切相關，常被認為是腎功能損傷和心血管疾病的重要生物標志物[24-25]。馬尿酸是尿液中常見的代謝物，其濃度和腸道微生物結構組成相關，被認為是有毒溶劑環(huán)境暴露的常用指標[26]。微生物代謝產(chǎn)物分析表明，氨基酸代謝是依賴于腸道微生物群功能代謝中最大的一類[20]。甘遂給藥后能引起機體氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)紊亂，使大鼠腎臟中異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸，苯丙氨酸等芳香族氨基酸，以及丙氨酸、賴氨酸的含量顯著增加[27]。

1.2 與京大戟毒性的相關性

京大戟始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物大戟Euphorbia pekinensisRupr.的干燥根，其性寒、味苦，具有瀉水逐飲、消腫散結的功效，臨床用于治療水腫、腹水、痰飲積聚、咳喘、二便不利等。京大戟有毒，使用不當可引起肝臟和腸道毒性等[28-29]。

二萜類是京大戟的主要化學成分，可引起嚴重的腸道毒性，小鼠腸黏膜損傷和腸黏膜屏障功能減弱[30]。研究發(fā)現(xiàn)，京大戟二萜給藥后，小鼠腸道微生物多樣性發(fā)生顯著變化，其中Bacteroidetes、Firmicutes、Actinobacteria、Patescibacteria為優(yōu)勢菌群，且Bacteroidetes、Actinobacteria的相對豐度均顯著降低。此外，京大戟二萜組小鼠糞便中乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs 的含量和結腸緊密連接蛋白的表達顯著降低，白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子及內毒素血清磷酸脂多糖（LPS）水平顯著升高。在腸道菌群與代謝物相關性分析中鑒定了京大戟二萜致結腸損傷的9 種關鍵細菌，其中Barnesiella、Candidatus Arthromitus、Alistipes、Enterorhabdus、Muribaculaceae、Alloprevotella對結腸起保護作用，它們與炎癥因子成負相關，與緊密連接蛋白和SCFAs 成正相關，且相對豐度均顯著降低；而Bilophila、Mucispirillum、Ruminiclostridium相對豐度均顯著增加。此外，京大戟二萜引起的腸道微生物群紊亂還會進一步加重腸黏膜損傷[31]。京大戟腎毒性生物標志物主要包括次黃嘌呤、溶血磷脂酰膽堿、煙酰胺、苯丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、C16-二氫鞘氨醇以及C18-植鞘糖苷[32]；肝毒性生物標志物主要包括磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、脂肪酸、神經(jīng)酰胺[33]，有關這些內源性毒性代謝物與腸道菌的相關性還需進一步研究。

1.3 與千金子毒性的相關性

千金子為大戟科植物續(xù)隨子Euphorbia lathyrisL.的干燥成熟種子，性溫、味辛，具有瀉下逐水、破血消癥的功效，為利水要藥，臨床用于二便不通、水腫、痰飲、積滯脹滿、血瘀經(jīng)閉、頑癬等。千金子有毒，使用不當可引起胃痛、腹瀉等腸道系統(tǒng)和頭痛、頭暈、煩躁等神經(jīng)系統(tǒng)毒性[34]。

研究表明，千金子造成腸道損傷的特征性差異菌屬主要包括梭形桿菌屬Lysinibacillus、嗜膽菌屬Bilophila等[35]。千金子可使腸黏膜損傷，腸屏障功能標志物血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、LPS 水平明顯升高，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium等水平顯著降低[36-37]。Lactobacillus、Bifidobacterium在腸黏膜表面發(fā)揮抗炎作用，益生菌水平的增加可消除病原體，減少腸黏膜炎癥，改變腸道菌群的組成[38]。Lysinibacillus、Bilophila與氨基酸代謝、糖類分解[39]有關，可使結腸炎發(fā)病率增加[40]。因此，千金子的毒性作用表現(xiàn)為其通過影響腸道菌群多樣性，改變正常腸道菌群的結構，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium水平降低，致病菌Lysinibacillus、Bilophila水平升高，進而造成腸黏膜損傷、腸屏障功能減弱。

1.4 與芫花毒性的相關性

芫花為瑞香科植物芫花Daphne genkwaSieb.Et Zucc.的干燥花蕾，性辛、溫，味苦，有毒，具有瀉水逐飲的功效，臨床用于水腫脹滿、胸腹積水、二便不利等。藥理研究表明，芫花可對大鼠造成明顯的肝臟和腸道損傷，使血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽酸、鼠膽酸、熊去氧膽酸水平均顯著升高[41-42]，改變腸頂端結構域、微絨毛和腸頂端連接發(fā)育所需基因的表達模式[43]。芫花平是芫花中的主要活性成分，同時也是毒性成分。研究表明，芫花平引起的腸道和肝臟毒性可造成腸道菌群紊亂和體內氨基酸代謝、脂類代謝、碳水化合物代謝的異常，同時使大鼠尿液中的14 種內源性生物標志物也發(fā)生了顯著變化[44]。其中，苯乙酰甘氨酸是苯丙氨酸在腸道菌群作用下的代謝產(chǎn)物，3-甲基二氧吲哚是色氨酸代謝產(chǎn)物3-甲基吲哚在結腸細菌作用下產(chǎn)生的體內氧化產(chǎn)物。馬尿酸是苯甲酸和甘氨酸在腸道內由微生物代謝合成，其變化反映了腸道微生物的代謝能力和組成，具有重要的毒理學意義[45]。芫花平給藥后，大鼠尿液中苯乙酰甘氨酸水平的降低和馬尿酸、3-甲基二氧吲哚水平的升高均與芫花平造成的腸道微生物群紊亂有關，這說明腸道菌群在芫花平對宿主的內源性代謝中也發(fā)揮了重要作用。

峻下逐水類中藥甘遂、京大戟、千金子等多有毒、作用猛烈，使用不當容易引起中毒。以上研究表明，這類藥物的刺激性和毒性能夠造成腸道菌群紊亂，影響腸道微生物多樣性，引起腸道菌群失衡，特征性差異菌屬Lactobacillus、bifidobacterium、Barnesiella、Candidatus_Arthromitus、Alistipes、Enterorhabdus、Muribaculaceae、Alloprevotella等益生菌比例的降低及Blautia、Lysinibacillus、Bilophila、Mucispirillum、Ruminiclostridium等條件致病菌比例的增加等。腸道菌群的結構穩(wěn)態(tài)是機體代謝功能穩(wěn)態(tài)的基礎，腸道菌群結構失調、微生態(tài)紊亂會誘發(fā)機體產(chǎn)生各種疾病。因此，峻下逐水藥能夠影響腸道菌群多樣化，改變其結構數(shù)量，進而造成腸黏膜損傷、腸道屏障功能減弱、肝腎組織損傷等。此外，峻下逐水藥使SCFAs 等代謝產(chǎn)物也發(fā)生了改變。代謝物是腸道微生物（有益的、致病的）與宿主之間相互作用的主要驅動力，發(fā)揮著各種調節(jié)機體的功能。微生物代謝物既可以被宿主直接感知，也可以通過腸道轉運被腸外細胞和組織感知，從而觸發(fā)宿主的生理和病理變化[2]。甘遂、京大戟等引起了腸道微生物代謝物SCFAs 的改變、宿主氨基酸代謝紊亂以及TMAO、馬尿酸、3-甲基二氧吲哚等內源性代謝產(chǎn)物含量升高等，這些代謝物的異常變化會進一步影響宿主與微生物之間的平衡關系，改變機體生理功能，從而產(chǎn)生毒性作用。

2 腸道菌群與峻下逐水藥炮制減毒的相關性

峻下逐水藥作用猛烈、有毒，易傷正氣，使用時應注意中病即止、不宜久服，確保用藥安全。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認為，炮制能降低該類藥物的毒烈之性，緩和其刺激性和峻下作用。臨床上，甘遂、京大戟、芫花需醋炙，千金子、巴豆需制霜后使用。

毒性研究表明，醋炙后的甘遂給藥組小鼠的腸組織病理學、炎性損傷及黏膜滲透性等損傷指標均明顯減輕[46-47]。與生品相比，醋炙甘遂給藥組腸道微生物Alpha 多樣化降低，潛在致病菌Blautia比例明顯降低，益生菌Lactobacillus比例明顯升高。醋甘遂大鼠糞便中乙酸、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽等SCFAs 水平也明顯升高[15，48-49]，SCFAs 能夠通過降低趨化因子的產(chǎn)生或支持分子表達等降低腸道炎癥。同時，醋甘遂給藥組大鼠肝腎組織損傷較生品明顯減輕，代謝產(chǎn)物馬尿酸、TMAO、甜菜堿、氨基酸、賴氨酸、尸胺、?；撬?、谷氨酰胺、肌酸、肌酐等的變化幅度也比生品緩和[50]。此外，千金子制霜后對大鼠中Bifidobacterium、Lactobacillus、大腸埃希菌、腸球菌等腸道菌群的作用減弱，引起的腸道菌群紊亂程度較生品降低，與千金子制霜后較生品瀉下作用緩和一致[37]。

以上說明，甘遂、千金子經(jīng)過炮制后緩和了生品對腸道微生物多樣化的影響，使益生菌Lactobacillus、Bifidobacterium水平升高，潛在致病菌Blautia水平降低。同時，炮制緩解了生品對腸道微生物代謝物SCFAs、內源性代謝產(chǎn)物TMAO、馬尿酸以及機體氨基酸代謝，蛋白質合成、糖酵解、三羧酸循環(huán)等的影響。甘遂、千金子炮制前后對腸道菌群結構、組成及代謝物影響的差異與傳統(tǒng)炮制理論認為甘遂醋炙、千金子制霜能夠緩解生品對機體的刺激性和毒性作用一致。目前，巴豆、芫花等炮制前后對腸道菌群及代謝產(chǎn)物影響差異的相關文獻還很少，尚需進一步探索。

3 腸道菌群與峻下逐水藥藥效作用的相關性

甘遂、京大戟、芫花等對治療重癥胰腺炎、肝硬化、乳腺癌、肝癌、腸梗阻等重癥惡性疾病有顯著療效[11，13]。腸道菌群與便秘、腹瀉、腸易激綜合征、腫瘤等多種疾病密切相關，被認為是治療肝癌、結腸癌、直腸癌等的潛在作用靶點。

3.1 與瀉水逐飲作用的相關性

甘遂被歷代醫(yī)家稱為“泄水圣藥”，是治療水腫、腹水的良藥。研究發(fā)現(xiàn)，醋甘遂能夠明顯改善癌性腹水（malignant ascites，MA）大鼠的腹水病理狀態(tài)，促進排尿、排泄、水通道蛋白及其mRNA 的表達，抑制腹水生成，促進腹水排泄，且甘遂醋炙后發(fā)生腹瀉、胃腸道損傷等不良反應的程度也明顯降低。醋甘遂給藥后，MA 大鼠的腸道損傷明顯減輕，腸道菌群多樣性和結構也趨于正常，益生菌Lactobacillus等比例明顯增加，潛在病原菌Blautia、Anaeroplasm、Lachnospiraceae等比例明顯降低。同時，Lactobacillus的干預能增強醋甘遂的逐水作用和對腸道菌群的影響[51]。此外，醋甘遂的瀉水逐飲作用還與苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成，苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、精氨酸代謝、甘油磷脂代謝等代謝通路相關。醋甘遂通過這些代謝通路和內源性代謝產(chǎn)物糾正MA 大鼠的腸道菌群紊亂和腸上皮細胞的通透性，增強腸道防御的能力，維持腸道細胞結構和功能的完整性等。內源性代謝產(chǎn)物與腸道菌群相關性的研究表明，Lachnospiraceae與γ-亞油酸、9-羥基十八碳二烯酸、4-氧-視黃酸、磷脂酰乙醇胺水平成負相關；Alistipes與苯丙酮酸水平成負相關；Ruminiclostridium9 與γ-亞油酸、4-氧-視黃酸、磷脂酰乙醇胺水平成負相關；Ruminiclostridium與4-氧-視黃醇、磷脂酰乙醇胺水平成負相關[52]。

巨大戟烷型和假白欖烷型二萜是甘遂的主要有效成分，醋甘遂二萜可增加MA 大鼠的尿量、排便量，降低Na+、K+、Cl-的水平，從而顯著減少腹水形成。甘遂二萜減輕腸黏膜損傷作用的關鍵腸道菌群為Prevotellaceae和Bacteroidetes[53]。腸道菌群Beta 多樣性研究表明，二萜類成分通過增加有益菌Lactobacillus相對豐度，降低有害菌Lachnospiraceae和Anaeroplasma相對豐度，調節(jié)腹水大鼠腸道菌，發(fā)揮瀉水逐飲作用[53]。甘遂大戟萜酯C（kansuiphorin C，KPC）， 甘逐萜酯A（kansuinin A，KA）是甘遂中含量較高的二萜類成分，可使Lactobacillus相對豐度增加，幽門螺桿菌Helicobacter相對豐度降低，并通過調節(jié)碳水化合物和氨基酸代謝等改善大鼠的腹水癥狀。當劑量為10 mg·kg-1時，KPC 對MA 大鼠腹水的抑制效果明顯優(yōu)于KA，且對肝、胃、腸的損傷更小。KPC 對Helicobacter 水平降低的效果是KA 的3.5 倍，說明其對腸道菌群的調節(jié)作用更強。在體內微生物作用下，KPC、KA 通過氧化、水解、脫水和甲基化轉化成小極性代謝物，其中KPC 在體內的轉化率更高[54-55]。

3.2 抑菌作用

研究表明，商陸皂苷對產(chǎn)氣莢膜梭菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌、銅綠假單胞菌等均有明顯的抑制作用[56-57]。巴豆果殼和種子提取物均具有一定的抑菌活性[58]。此外，芫花對大腸埃希菌抑殺作用較強，而肛管性疾病的感染以大腸埃希菌為主，提示了其對大腸埃希菌的抑制和殺滅作用是治療肛管性疾?。ㄈ缰摊洠┑淖饔脵C制之一[59-60]。

由此可見，峻下逐水藥不僅對生理性腸道菌群有影響，對病理性腸道菌群也有調節(jié)作用。當腸道菌群失調時，體內的微生態(tài)平衡被打破、機體免疫功能下降，正常菌的定植力下降，致病菌大量繁殖，導致“邪氣”入侵和疾病發(fā)生。峻下逐水藥能夠直接作用于病理性腸道菌群，調節(jié)其多樣性，使益生菌的比例增加、致病菌的比例降低，從而糾正紊亂的腸道菌群。峻下逐水藥對機體正常菌群“扶正”和對致病菌“祛邪”的過程，體現(xiàn)了中醫(yī)“扶正祛邪”“整體觀”的理論基礎[61]。此外，峻下逐水藥還能調節(jié)宿主的代謝功能和內源性代謝產(chǎn)物的水平，改善機體生物學功能，從而達到治療疾病的目的。

4 腸道菌群與峻下逐水藥配伍禁忌的相關性

我國歷代醫(yī)者在不斷研究和長期臨床實踐的基礎上，總結出了以 “十八反”為代表的中藥配伍禁忌理論，藥物配伍禁忌的實質是藥物與機體的相互作用。

研究表明甘遂、甘草合用可造成腸道菌群失調，使條件致病菌Mycoplasma、Desulfovibrio、Enterorhabdus的水平顯著增加、Prevotellaceae的水平顯著降低，腸道菌群之間的相關性分析發(fā)現(xiàn)Desulfovibrio、Mycoplasma、Enterorhabdus主要與Prevotellaceae競爭。甘遂、甘草合用還引起了腸道菌群宏基因組的變化，且該變化與Mycoplasma密切相關[62]。芫花、甘草合用可引起明顯的肝腎損傷和生殖毒性，造成苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成及酪氨酸代謝、甘油磷脂代謝中斷。其中，甘油磷脂代謝途徑與肝損傷有關，苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成和酪氨酸代謝途徑與腎損傷有關[63]。芫花、甘草合用導致Desulfovibrio水平顯著增加，結腸硫化氫（H2S）代謝紊亂，并影響了腸道微生物宏基因組的1172 個基因。巴豆霜、甘草合用不僅削弱了巴豆霜的快速利尿作用，還使小鼠小腸組織的損傷加重，同時腸道菌群結構和數(shù)量均發(fā)生顯著變化，有害菌屬Streptococcus、Rikenellaceaeukn、Desulfovibrio、Streptococcaceaeukn水平顯著升高，且差異腸道菌屬的種類與給藥劑量相關[64]。以上研究證實，甘遂、芫花、巴豆霜與甘草合用均會造成Desulfovibrio水平顯著升高，Desulfovibrio參與H2S 生成，可引起腸道菌群失調，造成機體氨基酸、膽固醇代謝功能紊亂和代謝產(chǎn)物H2S 的異常變化[65]。

京大戟、甘草合用不僅抵消了甘草增加Lactobacillus比例的作用，而且使Akkermansia和Butyricimonas的比例顯著降低，鏈球菌Streptococcus和Prevotellaceae的比例顯著升高。此外，京大戟、甘草合用還能使大鼠糞便中丁酸等SCFAs 的含量顯著減少，且甘草所占比例越大，SCFAs 含量下降越明顯[66]。千金子、甘草合用導致腸道菌群宏基因組結構發(fā)生異常變化，其中98%顯著調節(jié)的基因功能是兩藥合用后產(chǎn)生的。特征性差異菌屬分析表明，千金子、甘草合用使Enterococcus、S24_7_ukn、Candidatus arthromitus等7 個腸道菌屬的種類和含量發(fā)生了顯著變化。其中，Enterococcus為腸道致病菌，S24_7_ukn、Candidatus Arthromitus與內毒素合成及腸道免疫相關，這些菌屬含量的增加會導致腸道內毒素增加、腸黏膜損傷、腸道免疫功能被破壞。此外，兩藥合用后芳香氨基酸代謝、黏液降解功能紊亂，入血LPS、DAO 水平顯著升高，腸源尿毒素硫酸吲哚、硫酸等毒性物質的含量顯著增加，進一步加劇了腸道損傷[35]。

由此可見，甘草與甘遂、京大戟、芫花、巴豆霜配伍不僅影響了腸道微生物多樣性，使益生菌Lactobacillus等減少，致病菌Enterococcus、S24_7_ukn、Candidatus Arthromitus、Desulfovibrio、Streptococcus，Rikenellaceaeukn、Desulfovibrio、Streptococcaceaeukn等增加，而且還改變了腸道微生物宏基因組。相反配伍的增毒作用還會引起氨基酸、膽固醇、H2S 等代謝功能紊亂，菌群代謝產(chǎn)物SCFAs 含量降低和內源毒性代謝產(chǎn)物含量增加等，而這些代謝的失衡與結腸炎癥、腫瘤等多種疾病都密切相關。

5 展望

綜上，腸道菌群在峻下逐水藥的毒性、藥效、炮制和配伍中均發(fā)揮著重要的作用。峻下逐水藥對正常腸道菌群平衡的影響和對病理性腸道菌群紊亂的糾正體現(xiàn)了其對腫瘤等惡性疾病以毒攻毒、扶正祛邪的治療作用。峻下逐水藥與腸道菌群的相互作用（見圖1）體現(xiàn)在兩方面：一方面，峻下逐水藥能夠通過調節(jié)腸道微生物多樣性，腸道有益菌/條件致病菌的比例和細菌代謝產(chǎn)物等產(chǎn)生毒性或藥效作用；另一方面，腸道微生態(tài)環(huán)境的改變會影響宿主相關代謝功能的穩(wěn)態(tài)和代謝產(chǎn)物的水平，也能發(fā)揮藥物本身及藥物配伍之后的毒效作用。峻下逐水藥-腸道菌群-特征差異菌屬-細菌代謝產(chǎn)物-機體代謝為中藥及其配伍作用的研究提供了新模式，其中特征性差異菌屬、代謝產(chǎn)物的鑒別及其相關性的揭示是研究的關鍵。目前，峻下逐水藥與腸道菌群相互作用的研究仍處于積累階段，腸道微生物既可以作為調節(jié)靶點，也可以作為中藥與機體相互作用的媒介，其結構平衡和代謝功能同時受到藥物和腸道微生態(tài)的影響。中藥-腸道菌群-代謝產(chǎn)物之間的相互作用為中藥毒效、炮制和配伍機制的研究開辟了新思路。此外，劑量大小是有毒中藥對機體產(chǎn)生療效還是毒性的關鍵，不同劑量的峻下逐水藥與腸道菌群關系的研究對于其臨床藥效的發(fā)揮及不良反應的降低也具有重要意義。

圖1 峻下逐水藥與腸道菌群的相互作用Fig 1 Interactions between drastic purgatives and intestinal microflora