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    基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的利那洛肽不良事件信號(hào)挖掘與分析

    2022-08-08 02:59:40王浩陽麗劉小英陳力成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科成都60500四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部成都6004四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心成都6004出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成都6004
    中南藥學(xué) 2022年5期
    關(guān)鍵詞:報(bào)告信號(hào)

    王浩,陽麗,劉小英,陳力(. 成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,成都 60500;2. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部,成都 6004;3. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心,成都 6004;4. 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 6004)

    腸易激綜合征(IBS)是一種全球范圍內(nèi)常見的、以腹痛/腹脹或腹部不適為主要癥狀的功能性腸病,排便后癥狀多有改善,常伴有排便習(xí)慣(頻率和/或性狀)的改變[1]。若腹部癥狀+便秘反復(fù)不斷,則很有可能是IBS 的一種主要亞型便秘型腸易激綜合征(IBS-C)[2]。我國IBS 患病率為6.5%[1],其中IBS-C 占比達(dá)15.1%[3]。利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶C 受體(GC-C)激動(dòng)劑,它與腸道GC-C 結(jié)合后,一方面使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高,可刺激腸液分泌,加快胃腸道蠕動(dòng),從而增加排便頻率;另一方面細(xì)胞外cGMP 濃度升高可降低痛覺神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo),緩解腹痛癥狀[4-5]。2013年2月,利那洛肽在美國獲批準(zhǔn)上市,用于IBS-C 和慢性特發(fā)性便秘患者的治療。作為全球首個(gè)獲批用于便秘治療的鳥苷酸環(huán)化酶C 激動(dòng)劑,它的上市填補(bǔ)了IBS-C 患者僅能選擇癥狀改善類藥物而無針對(duì)性治療藥物的空白。2019年1月 15日國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)該藥正式在中國上市。作為我國專門治療成人IBS-C 的處方藥物,將填補(bǔ)我國成人IBS-C 治療的空白,為廣大國內(nèi)患者帶來福音。隨著利那洛肽的廣泛使用,真實(shí)世界的藥物不良事件(ADE)報(bào)告也逐漸增多。本文通過對(duì)美國FDA ADE 報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和篩選,分析利那洛肽可疑的ADE 信號(hào),以期為國內(nèi)臨床安全合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    選取FAERS 數(shù)據(jù)庫中2016年第一季度至2021年第二季度共22 個(gè)季度的數(shù)據(jù),用MySQL進(jìn)行分析,去重處理后得到首要懷疑藥物為利那洛肽的ADE 報(bào)告。

    1.2 數(shù)據(jù)篩選

    以利那洛肽的通用名“Linaclotide”和商品名“LINZESS”為關(guān)鍵檢索詞在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,得到包括人員信息、藥物信息、ADE 和原發(fā)疾病等數(shù)據(jù)資料,刪除重復(fù)和存疑數(shù)據(jù),形成研究ADE 的原始數(shù)據(jù)。

    1.3 數(shù)據(jù)處理

    采用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》 MedDRA 23.0 更新版(MedDRA)中藥物不良反應(yīng)(ADR)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選術(shù)語(PT)對(duì)ADE 進(jìn)行分類和表達(dá),并完成相應(yīng)的中英文映射。

    1.4 數(shù)據(jù)分析

    選用在ADE 監(jiān)測中廣泛應(yīng)用的比值失衡測量法中的報(bào)告比值比法(ROR)[6]和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA)[7]分別計(jì)算ROR 值和比例報(bào)告比值(PRR),篩選潛在信號(hào)(見表1、2)。目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測閾值設(shè)定為ROR 中95%的可信區(qū)間(95%CI)下限大于1 且報(bào)告數(shù)不少于3 例,以及MHRA 中PRR ≥2、χ2≥4 且報(bào)告數(shù)不少于3 例[8]。

    1.5 嚴(yán)重ADE

    嚴(yán)重ADE 系指使用藥物引起下列情況之一:導(dǎo)致死亡;危及生命;致畸、致癌、致缺陷;導(dǎo)致顯著或永久的人體傷殘或器官功能損傷;導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長;導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件,如不進(jìn)展治療可能出現(xiàn)上述情況(如成癮性)。

    2 結(jié)果

    2.1 ADE 報(bào)告的基本情況

    2016年第一季度至2021年第二季度的ADE背景信號(hào)共22 137 402 個(gè),其中經(jīng)刪除重復(fù)數(shù)據(jù)后得到首要懷疑藥物為利那洛肽的ADE 報(bào)告共16 730 份,報(bào)告數(shù)1088 個(gè)。在6560 例患者的報(bào)告中,可發(fā)現(xiàn)女性占大多數(shù)(61.20%),患者主要為18 歲及以上人群(34.59%),而美國是報(bào)告數(shù)最多的國家(94.38%),2016 至2020年每年報(bào)告數(shù)差距不大,具體報(bào)告基本信息見表1。

    表1 利那洛肽相關(guān)ADE 報(bào)告基本信息Tab 1 Basic information of linaclotide ADE reports

    2.2 不良反應(yīng)信號(hào)分析結(jié)果

    對(duì)利那洛肽為首要懷疑藥品的ADE 信號(hào)進(jìn)行篩選,經(jīng)ROR 法和MHRA 法篩選后最終獲得的利那洛肽ADE 信號(hào)數(shù)為102 個(gè),報(bào)告總計(jì)數(shù)為11 623 份,經(jīng)刪除存疑信號(hào)后,得到ADE 相關(guān)信號(hào)75 個(gè),報(bào)告總計(jì)數(shù)為7577 份。在有信號(hào)的PT 中,以報(bào)告數(shù)排序的前50 位如表2所示。其中,較為常見的未在說明書中提及的ADE 為腹瀉(1943 例)、腹脹(434 例)、腹痛等(318 例)等。

    表2 利那洛肽報(bào)告數(shù)排名前50 位的ADE 信號(hào)Tab 2 Top 50 ADE signals of linaclotide in descending order of reports

    2.3 SOC 分類ADE 報(bào)告及信號(hào)分類

    根據(jù)MedDRA 對(duì)有信號(hào)的PT 進(jìn)行SOC 分類排序,可發(fā)現(xiàn)有信號(hào)的SOC 11 個(gè),具體見圖1。其中,胃腸系統(tǒng)疾?。?4.99%)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(32.04%)的報(bào)告例數(shù)相對(duì)較多。

    圖1 各SOC 項(xiàng)下不良事件信號(hào)的報(bào)告例數(shù)占比Fig 1 Percentage of ADE signal detection of each SOC

    2.4 嚴(yán)重的ADE

    嚴(yán)重的 ADE 主要體現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)和腎臟及泌尿系統(tǒng)兩大類。其中在胃腸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肛門失禁、便血、直腸出血、腸梗阻等,而在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為尿潴留、失禁等(見表3)。

    表3 嚴(yán)重的 ADE 信號(hào)Tab 3 Severe ADE signal

    3 討論

    通過ROR 法和MHRA 法挖掘到的ADE 信號(hào)與利那洛肽說明書記錄及用藥警示信息基本一致,主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)。

    3.1 常見的ADE 信號(hào)

    一項(xiàng)關(guān)于利那洛肽治療IBS-C 的meta 分析發(fā)現(xiàn)利那洛肽的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),以腹痛、腹瀉較為常見[9]。結(jié)合表2和圖1可發(fā)現(xiàn),胃腸系統(tǒng)疾病這一SOC 的ADE 報(bào)告數(shù)占比最高,主要信號(hào)包括腹瀉、腹脹、腹痛等。在慢性便秘患者的兩項(xiàng)大型Ⅲ期試驗(yàn)中,最常見和劑量相關(guān)的ADE 是腹瀉,導(dǎo)致兩個(gè)利那洛肽治療組中 4% 的患者停止治療[10]。一項(xiàng)利那洛肽在對(duì)合并便秘的IBS 患者的Ⅱb 期研究中發(fā)現(xiàn)有至少3%的利那洛肽使用者發(fā)生了腹瀉,且腹瀉發(fā)生率跟劑量成正相關(guān),大多數(shù)為輕度或中度,也有部分患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的腹瀉,從第一次服用研究藥物到首次出現(xiàn)腹瀉的中位天數(shù)為4 d[11],可能與利那洛肽主要作用于胃腸道有關(guān),提示臨床使用過程中如果發(fā)生持續(xù)(如超過1 周)或重度腹瀉,應(yīng)考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩解,同時(shí)因持續(xù)性或嚴(yán)重腹瀉可能導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂,對(duì)有水、電解質(zhì)紊亂傾向及耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。一項(xiàng)為期12 周的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),有7 例接受利那洛肽的患者在治療結(jié)束時(shí)血清碳酸氫鹽水平低于正常下限,但這些患者均未報(bào)告腹瀉為或其他被認(rèn)為與低碳酸氫鹽水平有關(guān)的不良反應(yīng)[12],提示利那洛肽使用者雖未出現(xiàn)腹瀉但依然有酸堿失衡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于上述情況,應(yīng)考慮檢查電解質(zhì)及酸堿平衡。除說明書記載的常見胃腸道不良反應(yīng),此次研究還檢測到糞便變色、胃腸鳴音異常、腸梗阻、便血、腸扭轉(zhuǎn)、胃腸穿孔等少見的胃腸道ADE 信號(hào),提示在治療過程中發(fā)生此類疾病需考慮是否具有相關(guān)性,在存在高危因素尤其有腸梗阻的患者應(yīng)避免使用。而僅次于胃腸系統(tǒng)疾病的全身性疾病及給藥部位反應(yīng),主要信號(hào)包括藥物無效、對(duì)非適應(yīng)證用藥無效、治療反應(yīng)減弱,提示臨床在使用過程中注意觀察藥品效應(yīng),出現(xiàn)上述情況應(yīng)考慮重新調(diào)整用藥方案。

    3.2 其他少見的ADE 信號(hào)

    雖然在安全性上,利那洛肽幾乎不進(jìn)入血液循環(huán),與其他藥物基本無相互作用[13],但在本次研究中發(fā)現(xiàn)尚有少量非胃腸系統(tǒng)的新的 ADE 信號(hào)的報(bào)告,主要包括尿排出量降低、腎疼痛、皮膚氣味異常等,具體原理和機(jī)制尚不明確。說明書中病毒性胃腸炎、頭暈、頭痛是常見的ADE,但在本次研究前50 位中卻未被發(fā)現(xiàn),此處與說明書提示存在差異,臨床需注意。

    3.3 嚴(yán)重的ADE 信號(hào)

    通過表3可以發(fā)現(xiàn)利那洛肽嚴(yán)重ADE 信號(hào)中肛門失禁、脫水較其他嚴(yán)重ADE 信號(hào)計(jì)數(shù)多,可能是因腹瀉是利那洛肽常見的ADE,嚴(yán)重腹瀉及腹瀉持續(xù)時(shí)間較長時(shí)容易導(dǎo)致患者肛門失禁、脫水,且肛門失禁信號(hào)強(qiáng)度較大,提示于藥物使用的相關(guān)性較強(qiáng)。此外,其他嚴(yán)重ADE 雖然發(fā)生較少但可能會(huì)導(dǎo)致患者住院或危及生命,提示在使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測,出現(xiàn)以上嚴(yán)重 ADE時(shí)應(yīng)立即停藥,并做相應(yīng)處理。

    3.4 小結(jié)

    即使有如此大樣本的數(shù)據(jù),本研究仍存在一定的局限性。首先,由于FAERS 是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),存在漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)等情況;其次,盡管ROR 法和MHRA 法兩種方法同時(shí)使用,但仍不能完全排除假陽性信號(hào)的出現(xiàn);另外,在使用MedDRA術(shù)語集時(shí),使用比PT 更高級(jí)別的術(shù)語可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上不同的結(jié)果[14];最后,定量信號(hào)檢測方法產(chǎn)生的ADE 信號(hào)是基于報(bào)告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)[15]。綜上,本研究無法精確定義利那洛肽的ADE 真實(shí)發(fā)生率,最終結(jié)果仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    4 結(jié)論

    基于美國 FAERS 數(shù)據(jù)庫,利用ROR 法和MHRA 法對(duì)利那洛肽上市后的ADE 進(jìn)行分析,挖掘出更加真實(shí)完整的藥品安全信息,發(fā)現(xiàn)了如便秘、大便不規(guī)律、胃腸動(dòng)力障礙、糞便變色、硬便、便血、胃腸鳴音異常、直腸出血、腸梗阻、尿潴留、憩室炎、噯氣、胃擴(kuò)張、尿排出量降低、腎疼痛、皮膚氣味異常等新的ADE,同時(shí)還觀察到利那洛肽在胃腸系統(tǒng)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)方面的ADE 相對(duì)較多,這在一定程度上彌補(bǔ)了藥品上市前臨床試驗(yàn)的不足,可為臨床合理用藥提供參考。當(dāng)然,利那洛肽的ADE 還需在真實(shí)世界中不斷地被探索和研究,以更好地為患者的生命健康保駕護(hù)航。

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