基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的利那洛肽不良事件信號挖掘與分析

王浩，陽麗，劉小英，陳力（. 成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 60500；2. 四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，成都 6004；3. 四川大學華西第二醫(yī)院循證藥學中心，成都 6004；4. 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 6004）

腸易激綜合征（IBS）是一種全球范圍內(nèi)常見的、以腹痛/腹脹或腹部不適為主要癥狀的功能性腸病，排便后癥狀多有改善，常伴有排便習慣（頻率和/或性狀）的改變[1]。若腹部癥狀+便秘反復不斷，則很有可能是IBS 的一種主要亞型便秘型腸易激綜合征（IBS-C）[2]。我國IBS 患病率為6.5%[1]，其中IBS-C 占比達15.1%[3]。利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶C 受體（GC-C）激動劑，它與腸道GC-C 結(jié)合后，一方面使細胞內(nèi)和細胞外環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度升高，可刺激腸液分泌，加快胃腸道蠕動，從而增加排便頻率；另一方面細胞外cGMP 濃度升高可降低痛覺神經(jīng)信號傳導，緩解腹痛癥狀[4-5]。2013年2月，利那洛肽在美國獲批準上市，用于IBS-C 和慢性特發(fā)性便秘患者的治療。作為全球首個獲批用于便秘治療的鳥苷酸環(huán)化酶C 激動劑，它的上市填補了IBS-C 患者僅能選擇癥狀改善類藥物而無針對性治療藥物的空白。2019年1月 15日國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準該藥正式在中國上市。作為我國專門治療成人IBS-C 的處方藥物，將填補我國成人IBS-C 治療的空白，為廣大國內(nèi)患者帶來福音。隨著利那洛肽的廣泛使用，真實世界的藥物不良事件（ADE）報告也逐漸增多。本文通過對美國FDA ADE 報告系統(tǒng)（FAERS）收集到的數(shù)據(jù)進行挖掘和篩選，分析利那洛肽可疑的ADE 信號，以期為國內(nèi)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取FAERS 數(shù)據(jù)庫中2016年第一季度至2021年第二季度共22 個季度的數(shù)據(jù)，用MySQL進行分析，去重處理后得到首要懷疑藥物為利那洛肽的ADE 報告。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

以利那洛肽的通用名“Linaclotide”和商品名“LINZESS”為關(guān)鍵檢索詞在數(shù)據(jù)庫中進行檢索，得到包括人員信息、藥物信息、ADE 和原發(fā)疾病等數(shù)據(jù)資料，刪除重復和存疑數(shù)據(jù)，形成研究ADE 的原始數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用《國際醫(yī)學用語詞典》 MedDRA 23.0 更新版（MedDRA）中藥物不良反應（ADR）術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術(shù)語（PT）對ADE 進行分類和表達，并完成相應的中英文映射。

1.4 數(shù)據(jù)分析

選用在ADE 監(jiān)測中廣泛應用的比值失衡測量法中的報告比值比法（ROR）[6]和綜合標準法（MHRA）[7]分別計算ROR 值和比例報告比值（PRR），篩選潛在信號（見表1、2）。目標藥物相關(guān)風險信號的檢測閾值設(shè)定為ROR 中95%的可信區(qū)間（95%CI）下限大于1 且報告數(shù)不少于3 例，以及MHRA 中PRR ≥2、χ2≥4 且報告數(shù)不少于3 例[8]。

1.5 嚴重ADE

嚴重ADE 系指使用藥物引起下列情況之一：導致死亡；危及生命；致畸、致癌、致缺陷；導致顯著或永久的人體傷殘或器官功能損傷；導致住院或住院時間延長；導致其他重要醫(yī)學事件，如不進展治療可能出現(xiàn)上述情況（如成癮性）。

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告的基本情況

2016年第一季度至2021年第二季度的ADE背景信號共22 137 402 個，其中經(jīng)刪除重復數(shù)據(jù)后得到首要懷疑藥物為利那洛肽的ADE 報告共16 730 份，報告數(shù)1088 個。在6560 例患者的報告中，可發(fā)現(xiàn)女性占大多數(shù)（61.20%），患者主要為18 歲及以上人群（34.59%），而美國是報告數(shù)最多的國家（94.38%），2016 至2020年每年報告數(shù)差距不大，具體報告基本信息見表1。

表1 利那洛肽相關(guān)ADE 報告基本信息Tab 1 Basic information of linaclotide ADE reports

2.2 不良反應信號分析結(jié)果

對利那洛肽為首要懷疑藥品的ADE 信號進行篩選，經(jīng)ROR 法和MHRA 法篩選后最終獲得的利那洛肽ADE 信號數(shù)為102 個，報告總計數(shù)為11 623 份，經(jīng)刪除存疑信號后，得到ADE 相關(guān)信號75 個，報告總計數(shù)為7577 份。在有信號的PT 中，以報告數(shù)排序的前50 位如表2所示。其中，較為常見的未在說明書中提及的ADE 為腹瀉（1943 例）、腹脹（434 例）、腹痛等（318 例）等。

表2 利那洛肽報告數(shù)排名前50 位的ADE 信號Tab 2 Top 50 ADE signals of linaclotide in descending order of reports

2.3 SOC 分類ADE 報告及信號分類

根據(jù)MedDRA 對有信號的PT 進行SOC 分類排序，可發(fā)現(xiàn)有信號的SOC 11 個，具體見圖1。其中，胃腸系統(tǒng)疾?。?4.99%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（32.04%）的報告例數(shù)相對較多。

圖1 各SOC 項下不良事件信號的報告例數(shù)占比Fig 1 Percentage of ADE signal detection of each SOC

2.4 嚴重的ADE

嚴重的 ADE 主要體現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)和腎臟及泌尿系統(tǒng)兩大類。其中在胃腸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肛門失禁、便血、直腸出血、腸梗阻等，而在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為尿潴留、失禁等（見表3）。

表3 嚴重的 ADE 信號Tab 3 Severe ADE signal

3 討論

通過ROR 法和MHRA 法挖掘到的ADE 信號與利那洛肽說明書記錄及用藥警示信息基本一致，主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應。

3.1 常見的ADE 信號

一項關(guān)于利那洛肽治療IBS-C 的meta 分析發(fā)現(xiàn)利那洛肽的主要不良反應為胃腸道反應，以腹痛、腹瀉較為常見[9]。結(jié)合表2和圖1可發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)疾病這一SOC 的ADE 報告數(shù)占比最高，主要信號包括腹瀉、腹脹、腹痛等。在慢性便秘患者的兩項大型Ⅲ期試驗中，最常見和劑量相關(guān)的ADE 是腹瀉，導致兩個利那洛肽治療組中 4% 的患者停止治療[10]。一項利那洛肽在對合并便秘的IBS 患者的Ⅱb 期研究中發(fā)現(xiàn)有至少3%的利那洛肽使用者發(fā)生了腹瀉，且腹瀉發(fā)生率跟劑量成正相關(guān)，大多數(shù)為輕度或中度，也有部分患者出現(xiàn)較為嚴重的腹瀉，從第一次服用研究藥物到首次出現(xiàn)腹瀉的中位天數(shù)為4 d[11]，可能與利那洛肽主要作用于胃腸道有關(guān)，提示臨床使用過程中如果發(fā)生持續(xù)（如超過1 周）或重度腹瀉，應考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩解，同時因持續(xù)性或嚴重腹瀉可能導致水、電解質(zhì)紊亂，對有水、電解質(zhì)紊亂傾向及耐受性差的患者（如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓）應謹慎使用。一項為期12 周的臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，有7 例接受利那洛肽的患者在治療結(jié)束時血清碳酸氫鹽水平低于正常下限，但這些患者均未報告腹瀉為或其他被認為與低碳酸氫鹽水平有關(guān)的不良反應[12]，提示利那洛肽使用者雖未出現(xiàn)腹瀉但依然有酸堿失衡的風險。對于上述情況，應考慮檢查電解質(zhì)及酸堿平衡。除說明書記載的常見胃腸道不良反應，此次研究還檢測到糞便變色、胃腸鳴音異常、腸梗阻、便血、腸扭轉(zhuǎn)、胃腸穿孔等少見的胃腸道ADE 信號，提示在治療過程中發(fā)生此類疾病需考慮是否具有相關(guān)性，在存在高危因素尤其有腸梗阻的患者應避免使用。而僅次于胃腸系統(tǒng)疾病的全身性疾病及給藥部位反應，主要信號包括藥物無效、對非適應證用藥無效、治療反應減弱，提示臨床在使用過程中注意觀察藥品效應，出現(xiàn)上述情況應考慮重新調(diào)整用藥方案。

3.2 其他少見的ADE 信號

雖然在安全性上，利那洛肽幾乎不進入血液循環(huán)，與其他藥物基本無相互作用[13]，但在本次研究中發(fā)現(xiàn)尚有少量非胃腸系統(tǒng)的新的 ADE 信號的報告，主要包括尿排出量降低、腎疼痛、皮膚氣味異常等，具體原理和機制尚不明確。說明書中病毒性胃腸炎、頭暈、頭痛是常見的ADE，但在本次研究前50 位中卻未被發(fā)現(xiàn)，此處與說明書提示存在差異，臨床需注意。

3.3 嚴重的ADE 信號

通過表3可以發(fā)現(xiàn)利那洛肽嚴重ADE 信號中肛門失禁、脫水較其他嚴重ADE 信號計數(shù)多，可能是因腹瀉是利那洛肽常見的ADE，嚴重腹瀉及腹瀉持續(xù)時間較長時容易導致患者肛門失禁、脫水，且肛門失禁信號強度較大，提示于藥物使用的相關(guān)性較強。此外，其他嚴重ADE 雖然發(fā)生較少但可能會導致患者住院或危及生命，提示在使用過程中應密切監(jiān)測，出現(xiàn)以上嚴重 ADE時應立即停藥，并做相應處理。

3.4 小結(jié)

即使有如此大樣本的數(shù)據(jù)，本研究仍存在一定的局限性。首先，由于FAERS 是自發(fā)呈報系統(tǒng)，存在漏報、錯報等情況；其次，盡管ROR 法和MHRA 法兩種方法同時使用，但仍不能完全排除假陽性信號的出現(xiàn)；另外，在使用MedDRA術(shù)語集時，使用比PT 更高級別的術(shù)語可能出現(xiàn)統(tǒng)計上不同的結(jié)果[14]；最后，定量信號檢測方法產(chǎn)生的ADE 信號是基于報告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學關(guān)聯(lián)[15]。綜上，本研究無法精確定義利那洛肽的ADE 真實發(fā)生率，最終結(jié)果仍需進一步的研究證實。

4 結(jié)論

基于美國 FAERS 數(shù)據(jù)庫，利用ROR 法和MHRA 法對利那洛肽上市后的ADE 進行分析，挖掘出更加真實完整的藥品安全信息，發(fā)現(xiàn)了如便秘、大便不規(guī)律、胃腸動力障礙、糞便變色、硬便、便血、胃腸鳴音異常、直腸出血、腸梗阻、尿潴留、憩室炎、噯氣、胃擴張、尿排出量降低、腎疼痛、皮膚氣味異常等新的ADE，同時還觀察到利那洛肽在胃腸系統(tǒng)、全身性疾病及給藥部位各種反應方面的ADE 相對較多，這在一定程度上彌補了藥品上市前臨床試驗的不足，可為臨床合理用藥提供參考。當然，利那洛肽的ADE 還需在真實世界中不斷地被探索和研究，以更好地為患者的生命健康保駕護航。