糖尿病腎病治療進(jìn)展

李佳穎，鐘智威，蔣紅雙

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西南寧 530007)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是一種以持續(xù)性白蛋白尿和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降為特征的臨床綜合征，為我國(guó)及大部分發(fā)達(dá)國(guó)家終末期腎病的重要病因，并與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率顯著增加相關(guān)。2020年中華糖尿病學(xué)會(huì)調(diào)查顯示，我國(guó)20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，如不及時(shí)治療，腎臟病變將不可逆轉(zhuǎn)，且藥物治療效果欠佳，預(yù)后不良。因此，DN的早預(yù)防、早診斷、早治療，對(duì)于延緩DN進(jìn)展尤為重要。本文將針對(duì)糖尿病腎病治療方面的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

高血糖在DN的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，包括高血糖對(duì)腎臟早期和晚期的影響。首先，高血糖可以引起細(xì)胞內(nèi)的代謝改變，即通過(guò)改變葡萄糖代謝物、脂肪酸和氨基酸的比率、線粒體呼吸鏈功能和呼吸鏈蛋白的解偶聯(lián)引起細(xì)胞的改變。此外，在病理狀態(tài)下，DN患者持續(xù)的高糖狀態(tài)可造成體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成顯著增加，同時(shí)腎功能損傷引起AGEs清除減少，最終導(dǎo)致AGEs在體內(nèi)大量蓄積，進(jìn)一步加重了腎臟損傷。其次，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活可以引起血壓調(diào)節(jié)紊亂、鈉水平衡被破壞，造成腎小球出現(xiàn)“三高”狀態(tài)，即高血壓、高灌注、高濾過(guò)，從而導(dǎo)致腎臟進(jìn)行性破壞，最終造成腎臟纖維化，與DN的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái)，大量研究證實(shí)炎癥機(jī)制參與了DN的發(fā)病，并且與其他機(jī)制密切相關(guān)，如AGEs與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)之間相互作用，可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體血糖升高時(shí)，RAAS中的主要活性產(chǎn)物AngⅡ被激活，活化的AngⅡ可以誘導(dǎo)活性氧(ROS)生成增多引起足細(xì)胞凋亡，還可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)促進(jìn)腎小球間質(zhì)纖維化，最終引發(fā)DN。近年來(lái)，許多研究均支持DN患者的管理應(yīng)側(cè)重于嚴(yán)格的血糖控制及抗高血壓治療的觀點(diǎn)。一項(xiàng)國(guó)外的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示強(qiáng)化血糖控制可預(yù)防2型糖尿病患者的終末期腎病。而在一項(xiàng)以DN大鼠為模型的研究中，RAAS阻斷劑可改善腎功能和減少間質(zhì)纖維化，并降低腎促纖維化因子水平，可直接阻止成纖維細(xì)胞的激活。

2 藥物治療

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種由腸道分泌的內(nèi)源性肽類(lèi)激素，可與受體結(jié)合促進(jìn)胰島素分泌。GLP-1在生理狀態(tài)下可以誘導(dǎo)腎小球過(guò)度濾過(guò)，而GLP-1受體激動(dòng)劑可以抑制腎小球高濾過(guò)，從而改善腎臟的血流情況，最終起到保護(hù)腎臟的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑還可以通過(guò)激活蛋白激酶A(PKA)和產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，從而防止腎臟過(guò)度氧化應(yīng)激。按照藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可將GLP-1受體激動(dòng)劑分為短效(如艾塞那肽、利昔那肽)、長(zhǎng)效(利拉魯肽)、超長(zhǎng)效(如杜拉魯肽、艾塞那肽長(zhǎng)效釋放劑)。目前臨床上最常用的GLP-1受體激動(dòng)劑為利拉魯肽，其通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制縮血管因子釋放及血小板活化等途徑以減輕糖尿病腎病患者的微血管并發(fā)癥。陶婭等人采用利拉魯肽治療糖尿病腎病患者證實(shí)了以上觀點(diǎn)。除此之外，利拉魯肽還有血糖控制、降低血脂水平的作用。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將2型糖尿病患者隨機(jī)分為對(duì)照組(利拉魯肽1.8 mg/d)和安慰劑組治療并隨訪12周，最終接受利拉魯肽治療的患者蛋白尿減少32%。另一項(xiàng)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑能有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖水平，且優(yōu)于安慰劑及其他口服降糖藥組。IDORN等研究表明，經(jīng)治療后，利拉魯肽組透析依賴(lài)性終末腎衰竭(ESRD)患者的HbA1c水平較基線期有所下降。PRATLEY等研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽在改善2型糖尿病患者的血糖控制和減輕體重方面優(yōu)于杜拉魯肽。MUSKIET等研究顯示，利西拉肽可顯著降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。綜上，DN是由葡萄糖依賴(lài)性和非依賴(lài)性機(jī)制發(fā)展而來(lái)，包括氧化應(yīng)激和炎癥，GLP-1受體激動(dòng)劑已被證明對(duì)這些因素有明確影響。近期研究表明GLP-1在多個(gè)器官起調(diào)節(jié)炎癥的作用，包括腎臟和血管。當(dāng)cAMP-PKA途徑激活，可減少糖尿病患者腎臟中ROS的產(chǎn)生，而GLP-1受體的激活會(huì)刺激cAMP-PKA途徑，具有抗氧化作用，因此，GLP-1可能通過(guò)此途徑起到腎臟保護(hù)作用。另外，GLP-1受體激動(dòng)劑已被證實(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝、體重及血壓間接發(fā)揮作用。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)為一種高容量、低親和力的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，存在于近曲小管細(xì)胞的管腔表面，其負(fù)責(zé)90%的葡萄糖重吸收，通過(guò)抑制近端腎小管重吸收，導(dǎo)致尿糖排泄增加和血糖水平降低。2型糖尿病患者由于長(zhǎng)期處于血糖水平過(guò)高狀態(tài)，會(huì)引發(fā)微血管基底膜增厚、微循環(huán)障礙，隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，微血管基底膜增厚逐漸加重，并出現(xiàn)微血管玻璃樣變。SGLT2抑制劑是一類(lèi)新型降糖藥物，現(xiàn)階段我國(guó)上市的SGLT2抑制劑主要有恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈。近年來(lái)，多項(xiàng)研究均證實(shí)SGLT2抑制劑不僅具有心臟、腎臟保護(hù)作用，還有降低體重、控制血糖、降低蛋白尿等作用，推薦SGLT2抑制劑作為治療2型糖尿病患者的優(yōu)先選擇藥物。MOSENZON等研究表明，使用達(dá)格列凈治療合并多種心血管危險(xiǎn)因素或已確診為心血管疾病的2型糖尿病患者，可明顯降低因終末期腎病或其他腎臟疾病引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)。PERKOVIC等研究結(jié)果顯示，卡格列凈可顯著降低患者肌酐加倍、終末期腎病或腎病心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可降低蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CHAN等招募了11 769名2型糖尿病患者，經(jīng)SGLT2治療3個(gè)月后，患者的eGFR可下降30%以上，且隨著時(shí)間推移，平均eGFR在6個(gè)月后變得穩(wěn)定。張志勇等研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈能降低DN患者體重、BMI、收縮壓和尿蛋白。YU等對(duì)患有慢性腎臟病(CKD)的成人2型糖尿病患者進(jìn)行了SGLT2抑制劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑能有效降低此類(lèi)患者的肌酐水平。

SGLT2抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括泌尿生殖道感染、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、血容量不足、靜脈血栓等，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為泌尿生殖道感染，也有極少數(shù)酮癥酸中毒和骨折的病例。有研究表明，SGLT2抑制劑雖然可以降低2型糖尿病患者低血糖和急性腎損傷的發(fā)生率，但仍會(huì)有泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)支持SGLT2抑制劑會(huì)增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑也是一種新型2型糖尿病藥物，亦被稱(chēng)為格列汀類(lèi)藥物，具有較低的低血糖發(fā)生及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。其中利格列汀對(duì)糖尿病腎病尤其重要，它是唯一不在尿液中排泄的化合物，其主要排泄途徑為膽道和胃腸道。

國(guó)外一項(xiàng)研究表明使用利格列汀治療糖尿病腎病大鼠，可在不影響血糖水平的情況下，降低蛋白尿及減緩腎臟的纖維化損傷。MATSUI等在糖尿病大鼠模型上進(jìn)行研究，結(jié)果顯示利格列汀可以阻斷AGEs及其受體(RAGE)的水平，并減少蛋白尿及降低機(jī)體氧化應(yīng)激的程度。此外，有研究將DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組(甘精胰島素注射液治療)和試驗(yàn)組(利格列汀聯(lián)合甘精胰島素注射液治療)，其數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)組的治療有效率明顯高于對(duì)照組。也有研究表明利格列汀的血糖控制效果好，不僅不會(huì)加重腎功能損傷，同時(shí)還可降低胰島素用量，亦無(wú)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及相關(guān)臨床試驗(yàn)，已證實(shí)利格列汀可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激來(lái)降低血糖，同時(shí)也具有腎臟保護(hù)作用。

盡管GLP-1類(lèi)似物、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑等新型降糖藥在DN的保護(hù)作用方面取得了很大進(jìn)展，但仍需聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑治療。當(dāng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶>300 mg/g，高達(dá)88%～96%的DN患者合并高血壓。目前，針對(duì)DN患者推薦的血壓目標(biāo)值為140/80 mmHg，使用RAS阻斷劑已成為治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)策略。RAS系統(tǒng)主要由腎素、腎素原、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ及醛固酮組成，RAS阻斷劑能阻止腎素、腎素原的酶活性，阻斷血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的生成，且降低醛固酮水平，最終抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活。KDOQI指南及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American diabetes association，ADA)均建議高血壓合并蛋白尿患者給予ARB/ACEI治療，ARB和ACEI已被證實(shí)是目前臨床上早中期DN的一線治療藥物，不僅可有效控制血壓，減少尿蛋白，還能有效延緩腎功能惡化。QIAO等在對(duì)3909例慢性腎功能不全患者的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，在eGFR降至30 mL·min·(1.73 m)以下的6個(gè)月內(nèi)，繼續(xù)使用ACEI或ARB治療，可能會(huì)減少心血管事件及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，使用前列地爾聯(lián)合ACEI(如福辛普利)、ARB(如厄貝沙坦)治療DN時(shí)，患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)得到明顯改善，具有較高的安全性和臨床使用價(jià)值。因此，在血壓控制良好的情況下，RAS抑制劑可以改善腎功能，降低蛋白尿及發(fā)生心血管事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

醛固酮可激活鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，而鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)可以阻斷由MR介導(dǎo)的鈉離子重吸收和MR在上皮(如腎臟)或非上皮(如心臟和血管)組織中的過(guò)度激活，避免MR過(guò)度激活導(dǎo)致纖維化和炎癥反應(yīng)。MRA分為非選擇性和選擇性?xún)煞N，前者以螺內(nèi)酯為代表，后者以依普利酮、非奈利酮等為代表。非奈利酮是一種新型的非甾體選擇性MRA，亦稱(chēng)為芬尼酮或芬稀酮，由醛固酮和皮質(zhì)醇激活并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。與螺內(nèi)酯相比，非奈利酮可以減少DN患者的蛋白尿，并且能降低高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在近年的一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者合并大量蛋白尿及低eGFR的研究中，非奈利酮以劑量依賴(lài)性方式減少蛋白尿，且因其導(dǎo)致發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)低至1.7%。目前，非奈利酮用于治療DN患者的安全性和有效性的研究已進(jìn)行到Ⅲ期臨床試驗(yàn)，初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果均能達(dá)到主要的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療糖尿病腎病方面逐漸顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病屬于“尿濁”“關(guān)格”“虛勞”“腎消”“水腫”“消渴”范疇。病機(jī)為氣陰兩虛、消渴日久、耗津傷氣，長(zhǎng)此以往則血瘀絡(luò)阻、腎元受損，最終出現(xiàn)氣陰兩虛之證，屬標(biāo)實(shí)本虛。張媛媛等采用益腎通絡(luò)湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療DN，結(jié)果顯示，其不僅能明顯減輕患者各項(xiàng)中醫(yī)證候，還能改善患者腎功能的各項(xiàng)指標(biāo)，顯著提升了治療效果。另一項(xiàng)研究采用加味杞菊地黃湯治療肝腎陰虛兼血瘀證的DN患者，結(jié)果亦表明中藥治療DN可有效改善臨床癥狀、糖脂代謝紊亂及腎功能，同時(shí)降低血清VEGF、IGF-1、TGF-β1水平，從而減輕腎臟微血管病變。馬德睿等研究顯示，西藥聯(lián)合大黃附子湯灌腸治療，DN患者的肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白下降更明顯，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療DN有較好的臨床療效。

3 展望

DN是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因，其患病率高，目前尚缺乏規(guī)范化的治療方法。近幾年來(lái)，ADA增加了2型糖尿病早期聯(lián)合治療的建議，以延長(zhǎng)治療失敗的時(shí)間。盡管我們對(duì)GLP-1類(lèi)似物、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑、RAS抑制劑等新型藥物的腎臟保護(hù)機(jī)制認(rèn)知正在逐步提高，但基礎(chǔ)科學(xué)研究仍然落后?？傊韪鶕?jù)患者病情制定個(gè)體化的治療方案，以提高患者的生活質(zhì)量。