CO2 冷凍聯(lián)合鉗夾治療嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核的療效和安全性研究

趙藝迪 張同強 劉福軍 徐勇勝 郭偉

兒童結(jié)核病中約50%的患者發(fā)生在嬰兒和5歲以下的兒童中［1］，46%的兒童結(jié)核病是原發(fā)性肺結(jié)核［2］。其中，氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是兒童肺結(jié)核最常見的合并癥，占40%以上［3］。在5歲以下兒童TBTB中，淋巴結(jié)瘺型TBTB占73.4%～96.43%［3-4］。淋巴結(jié)瘺型TBTB易壓迫和阻塞氣管支氣管，導致氣管支氣管管腔狹窄，分泌物引流不暢，易形成阻塞性肺炎、肺不張，甚至造成肺損毀等嚴重合并癥，從而影響肺功能和肺發(fā)育。TBTB臨床病程復雜、進展多樣，抗結(jié)核藥物不易滲入氣管支氣管結(jié)核病灶，盡管進行了充分的抗結(jié)核治療，但90%以上的患者仍會出現(xiàn)氣管支氣管狹窄［5］。因此，嬰幼兒TBTB早期支氣管鏡介入治療極其必要。CO2冷凍聯(lián)合鉗夾作為一種治療手段，能加快管腔病灶愈合及預防TBTB引起的進行性支氣管狹窄［6］。因此，本研究旨在闡述支氣管鏡CO2冷凍聯(lián)合鉗夾介入治療對嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB的療效和安全性。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法，收集2012 年7 月至2020年7月于天津市兒童醫(yī)院經(jīng)病原學、病理學、影像學、纖維支氣管鏡確診為淋巴結(jié)瘺型TBTB的患兒，共7例，年齡≤3歲。7例患兒均在全身抗結(jié)核藥物治療基礎上接受支氣管鏡CO2冷凍聯(lián)合鉗夾介入治療。詳細記錄研究對象的臨床資料。患兒治療前均與其監(jiān)護人行書面知情同意，并告知操作方式、麻醉方式及治療存在的風險，在監(jiān)護人同意后簽署纖維支氣管鏡介入治療同意書。本研究經(jīng)天津市兒童醫(yī)院倫理委員會批準（2021-KY-06），并遵循《赫爾辛基宣言》的原則，所有研究數(shù)據(jù)已獲得每例患兒家屬的知情同意。

二、術(shù)前準備

纖維支氣管鏡冷凍介入治療前，所有患兒均接受標準全身抗結(jié)核藥物化療1～2周，進行心電圖、超聲心動圖、凝血功能、肝炎、梅毒、HIV 等檢查。術(shù)前禁食禁水6 h；在開始手術(shù)前再次閱讀患兒胸部CT攝片，了解肺部、肺門、縱隔淋巴結(jié)及支氣管內(nèi)病灶情況，在治療前備好常用藥品，如麻醉鎮(zhèn)靜藥阿托品、咪達唑侖，局部止血藥腎上腺素、冰/溫生理鹽水，抗結(jié)核藥物異煙肼注射液等。

三、麻醉方式

采取局部麻醉配合復合鎮(zhèn)靜法。術(shù)前30 min肌肉注射阿托品0.01～0.02 mg/kg。術(shù)前采用2%利多卡因霧化吸入，靜脈注射咪達唑侖0.2～0.3 mg/kg。進行纖維支氣管鏡介入治療的過程中采用2%利多卡因喉咽部噴霧邊進邊麻的原則進行。操作過程全程監(jiān)測患兒生命體征，內(nèi)鏡室中配備有急救設備及急救藥。

四、儀器設備及操作方法

CO2冷凍介入治療采用庫蘭冷凍儀器（型號K320，北京庫藍醫(yī)療設備有限公司）。操作方法為待麻醉起效后插入纖維支氣管鏡，進鏡后依次檢查會厭、聲門、氣管、健側(cè)支氣管、患側(cè)支氣管。對病變部位采取凍融+凍取治療，病變較為明顯的先用凍取的方法，探頭接觸到病變后踩下冷凍踏板，2～3 s后將部分病變組織取出，殘留下的病灶或者以貼壁為主的病變，采用凍融的方法，將冷凍探頭接觸到病變部位后踩下腳踏開關(guān)啟動冷凍，溫度維持在-80℃～-70℃，每次冷凍時間為15～30 s，復溫后再進入下一個冷凍-復溫周期，同個部位進行2～3次凍融治療后，將探頭移至周邊約5～6 mm處，反復進行以上操作，直至全部病灶都被冷凍，然后將冷凍探頭取出。冷凍治療完成后，利用異物鉗鉗夾方法對破潰入管腔的干酪樣物質(zhì)及遮擋管腔的肉芽組織進行清理，使阻塞的管腔開口暴露，通暢氣道。局部給藥操作方法是在冷凍、鉗夾操作之后，予異煙肼注射液50～100 mg局部噴灑病變部位。3 d后再次復查支氣管鏡，如果病變阻塞氣道仍明顯，再次重復上述冷凍治療，直至管腔較前明顯通暢，遂結(jié)束本次住院的支氣管鏡介入治療，出院隨訪。以上治療均在常規(guī)抗結(jié)核化療基礎上進行，4例患兒采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺常規(guī)聯(lián)合治療2個月，再聯(lián)合治療異煙肼、利福平4個月，3例患兒因合并肺外結(jié)核（其中1例患兒合并結(jié)核性胸膜炎，2例患兒合并結(jié)核性腦膜炎）采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇常規(guī)聯(lián)合治療2個月，再聯(lián)合異煙肼、利福平治療10個月。

五、并發(fā)癥及處理

若患兒在術(shù)中出現(xiàn)支氣管黏膜少許出血，可予1∶10 000腎上腺素或冷生理鹽水局部止血。若發(fā)生氣胸、縱隔氣腫等情況應及時行胸部影像學檢查，必要時給予相應的處理。若發(fā)生氣道痙攣，應立刻采用腎上腺素和糖皮質(zhì)激素治療，直至支氣管痙攣得到有效控制。若患兒出現(xiàn)管腔水腫，嚴重者應立即吸氧，給予抗組胺藥或靜脈注射糖皮質(zhì)激素，大氣道嚴重狹窄者，禁用冷凍治療。若術(shù)中發(fā)生大出血應行氣管插管，開放靜脈通道，靜脈補液、輸血糾正失血性休克，必要時靜脈滴注垂體后葉素。

六、評價指標

1.咳嗽評分［7］：（1）無咳嗽（0分）：在病程中無明顯咳嗽癥狀；（2）輕度咳嗽（1分）：偶發(fā)咳嗽，不影響日常睡眠和生活；（3）中度咳嗽（2分）：介于輕度和重度之間；（4）重度咳嗽（3分）：連續(xù)且頻繁咳嗽，影響日常睡眠和生活。

2.介入治療3個月后復查支氣管鏡下觀察病灶大小并復查CT 氣道阻塞改善程度，具體判定標準［3］：（1）顯效：鏡下瘺口愈合，支氣管病變吸收≥2/3，管腔基本通暢，支氣管黏膜光滑，復查CT顯示支氣管狹窄、支氣管擴張、肺不張消失或肺部病變吸收≥1/2；（2）有效：鏡下瘺口基本閉合，支氣管病變吸收好轉(zhuǎn)但＜2/3，管腔狹窄或阻塞情況較前減輕，支氣管黏膜相對光滑，復查CT顯示肺部病變有吸收但＜1/2；（3）無效：鏡下瘺口未見閉合，支氣管病變僅小部分吸收或無明顯變化，管腔仍明顯狹窄或阻塞，復查CT顯示肺部病灶無吸收好轉(zhuǎn)甚至加重。

七、預后評價

患兒自完成首輪介入治療后每2周進行1次支氣管鏡檢查，如果氣管支氣管內(nèi)病變較前明顯吸收好轉(zhuǎn)，支氣管鏡下可見病變組織被大部分清除，管腔狹窄或阻塞情況較前減輕，支氣管黏膜相對光滑，則終止支氣管鏡介入治療，共3個月，并開始隨訪。如果介入治療3個月后癥狀無明顯改善，則延長介入治療周期，繼續(xù)以每2周進行1次支氣管鏡介入治療，直到病灶好轉(zhuǎn)開始隨訪。隨訪患者每月接受1次支氣管鏡檢查，進行3～6個月隨訪。

結(jié)果

一、臨床資料

患兒年齡范圍為8 個月至3 歲，男6 例，女1例。7例患兒均有咳嗽伴肺部聽診痰鳴音，咳嗽持續(xù)時間5～70 d。3例患兒發(fā)熱，體溫在38.1℃～39℃，發(fā)熱持續(xù)時間2 d至1周。5例患兒伴體質(zhì)量不增。7例患兒中，4例患兒合并肺結(jié)核，2例患兒合并結(jié)核性腦膜炎，1例患兒合并結(jié)核性胸膜炎。入院時1例患兒存在肺不張，2例患兒存在肺氣腫。所有患兒均無免疫缺陷病，有卡介苗接種史，4例患兒卡痕呈陽性。

免疫學檢查顯示：結(jié)核菌素皮膚試驗（tuberculin skin test，TST）強陽性2例，結(jié)核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）陽性3例。病原學結(jié)果顯示：所有患兒痰涂片均陰性，肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核苷酸（tuberculosis deoxyribonucleic acid，TB-DNA）陽性3例，BAL行GeneXpert MTB/RIF檢測陽性1例。

所有患兒經(jīng)支氣管鏡聯(lián)合組織活檢病理診斷為淋巴結(jié)瘺型TBTB，病變部位以右側(cè)肺葉為主，病理分期以破潰期為主。見表1。

7例患兒中，淋巴結(jié)瘺病灶共有11處，發(fā)生在右側(cè)肺葉支氣管病灶共9處，包括右主支氣管1處、右肺中葉5處、右肺下葉3處。發(fā)生在左側(cè)肺葉支氣管病灶共2處，均累及左主支氣管。多發(fā)病灶4例，單發(fā)病灶2例。所有患兒主要行冷凍聯(lián)合鉗夾治療，介入次數(shù)為1～3次。

二、介入治療效果

1.臨床癥狀：介入治療3個月后，5例患兒咳嗽評分從2分降為0分，治療顯效，2例患兒咳嗽評分從3分降為1分，治療有效。體溫均正常，咳痰、喘息、體質(zhì)量不增、胸痛、神經(jīng)損傷等臨床表現(xiàn)均得到明顯改善。介入治療前5例伴體質(zhì)量不增患兒，介入治療后，3例患兒體質(zhì)量增加3 kg，2例患兒增加2 kg。

2.介入治療前后CT 檢查比較：7例患兒介入治療前胸部CT檢查均提示異常，其中6例存在肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大（4例伴鈣化）；6例伴肺部炎性改變；4例伴支氣管阻塞；2例伴肺氣腫；1例伴肺不張；1例伴少量胸腔積液。介入治療3個月后，除2例患兒未復查CT，5例患兒復查CT 顯示：肺門、縱隔腫大鈣化的淋巴結(jié)、支氣管阻塞、肺氣腫、肺不張等表現(xiàn)與介入治療前比較明顯改善和好轉(zhuǎn)。5例患兒中，4例患兒肺部病灶吸收≥1/2，治療顯效，1 例患兒肺部病灶吸收＜1/2，治療有效。見圖1～20。

圖1～2 編號2患者，縱隔淋巴結(jié)腫大伴鈣化，右側(cè)中間段支氣管阻塞，雙肺散在實變伴粟粒狀結(jié)節(jié)影，右肺下葉病變內(nèi)散在鈣化點，右側(cè)胸腔少量積液（治療前）圖3～4 編號2患者治療后，肺部病灶吸收≥1/2 圖5～6 編號3患者，雙肺彌漫性實變及結(jié)節(jié)樣影，隆突下及右后縱隔區(qū)團塊，右側(cè)肺門增大，右主支氣管變窄，右側(cè)胸膜增厚（治療前）圖7～8 編號3患者治療后，肺部病灶吸收≥1/2 圖9～10 編號4患者，右肺及左肺下葉散在炎性實變，右側(cè)胸膜增厚，雙腋下淋巴結(jié)增大（治療前）圖11～12 編號4患者治療后，肺部病灶吸收≥1/2圖13～14 編號5患者，右肺炎性實變伴鈣化，以中下葉為著，右側(cè)胸膜增厚，縱隔淋巴結(jié)增大伴鈣化，右肺中葉及下葉支氣管部分分支欠通暢（治療前）圖15～16 編號5患者治療后，肺部病灶吸收≥1/2 圖17～18 編號6患者，右肺中葉炎性實變，右側(cè)胸膜增厚，右肺中葉支氣管管腔欠通暢，縱隔淋巴結(jié)增大（治療前）圖19～20 編號6患者治療后，肺部病灶吸收＜1/2

3.介入治療前后支氣管鏡下表現(xiàn)比較：在全身抗結(jié)核藥物治療基礎上聯(lián)合支氣管鏡介入治療，7例患兒中，顯效5例，有效2例；11處病灶中，8處病灶治療顯效，3處病灶治療有效。

5例治療顯效的患兒，2例處于破潰前期，3例處于破潰期，共8處病灶。破潰前期的2例患兒，1例鏡下表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜表面紅腫、肥厚，呈外壓型凸起伴白色干酪樣物質(zhì)；1例鏡下表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜表面紅腫、肥厚，呈外壓型凸起，無白色干酪樣物質(zhì)附著。2例患兒經(jīng)介入治療后，支氣管腔內(nèi)病變吸收≥2/3，阻塞管腔基本通暢，支氣管黏膜光滑。破潰期的3例患兒，1例鏡下表現(xiàn)為肉芽組織增生伴干酪樣壞死物附著，1例鏡下表現(xiàn)為單純干酪樣物質(zhì)溢出，1例鏡下表現(xiàn)為單純?nèi)庋拷M織。經(jīng)介入治療后，支氣管腔內(nèi)病變吸收≥2/3，阻塞管腔基本通暢，支氣管黏膜光滑。

2例治療有效的患兒，均處于破潰期，共3處病灶。其中1例患兒因右肺中間段下葉肉芽組織伴干酪樣物質(zhì)附著導致肺不張1個多月，經(jīng)凍取聯(lián)合鉗夾進行病灶清除治療，介入治療3次后，鏡下瘺口基本閉合，管腔狹窄或阻塞情況較前減輕，但支氣管病變吸收＜2/3；1例患兒因右肺中葉肉芽組織伴干酪樣物質(zhì)附著導致支氣管管腔狹窄，經(jīng)凍取聯(lián)合局部給藥治療，介入治療1次后，管腔狹窄雖較前減輕，但管腔通暢＜2/3。具體見圖21～34。

圖21～27 CO2 冷凍介入治療之前支氣管鏡下表現(xiàn)。圖21為破潰前期鏡下表現(xiàn)，可見局部氣管支氣管黏膜紅腫，肥厚增生明顯，外壓型凸起不伴干酪樣物質(zhì)附著。圖22為破潰前期鏡下表現(xiàn)，可見局部氣管支氣管黏膜紅腫，肥厚增生明顯，外壓型凸起伴干酪樣物質(zhì)附著。圖23～25 為破潰期鏡下表現(xiàn)，可見肉芽組織伴干酪樣物質(zhì)附著。圖26為破潰期鏡下表現(xiàn)，可見單純?nèi)庋拷M織。圖2 7為破潰期鏡下表現(xiàn)，可見單純干酪樣物質(zhì)溢出。圖28～34 CO2 冷凍介入治療之后支氣管鏡下表現(xiàn)，可見鏡下瘺口愈合，支氣管病變基本吸收，管腔基本通暢，支氣管黏膜光滑

三、介入治療的并發(fā)癥及預后

本研究7例患兒中，6例患兒在術(shù)中出現(xiàn)支氣管黏膜少許出血，予1∶10 000腎上腺素或冷生理鹽水進行局部止血后停止。2例患兒出現(xiàn)鼻出血，局部按壓后出血停止。7例患兒介入手術(shù)時間為10～20 min，術(shù)中均無呼吸困難及血氧飽和度的下降。所有患兒術(shù)后均未出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、氣道痙攣、管腔水腫、大出血等嚴重并發(fā)癥。所有患兒根據(jù)病情均隨訪3～6個月，除1例患兒失訪，6例患兒均未見病灶復發(fā)。

討 論

淋巴結(jié)瘺型是兒童TBTB的常見類型。近些年國內(nèi)研究顯示，淋巴結(jié)瘺型在兒童TBTB中的發(fā)病率逐漸升高，尤其在5歲以下兒童中占73.4%～96.43%［3-4］。而在國外研究中，兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB發(fā)生率在33%～38%［8-9］，其原因可能是支氣管鏡常用于兒童支氣管內(nèi)梗阻時的診斷和預后隨訪，缺少TBTB進展過程中的發(fā)生率的統(tǒng)計。淋巴結(jié)瘺型TBTB的發(fā)病機制主要是致病菌易通過淋巴管發(fā)展成淋巴結(jié)結(jié)核，增生腫大的淋巴結(jié)易壓迫局部的氣管支氣管黏膜、黏膜下層，造成局部缺血壞死，隨著病程進展進而破壞肌層及軟骨，最終穿透氣管支氣管壁，形成潰瘍瘺口并不斷向氣管支氣管內(nèi)排出腫大淋巴結(jié)內(nèi)的干酪壞死物和大量結(jié)核分枝桿菌。由于其特殊的發(fā)病機制，淋巴結(jié)瘺型TBTB易造成病變氣管、支氣管狹窄或完全閉塞，極易形成阻塞性肺炎、肺不張和肺部感染，嚴重者可造成肺損毀［3］。本研究中，1例患兒入院時伴發(fā)肺不張，2例患兒伴發(fā)肺氣腫，1例伴發(fā)胸腔積液，1例伴發(fā)阻塞性肺炎，提示嬰幼兒發(fā)病更危險。由于嬰幼兒的氣道更狹窄，更易被壓縮，又因其年齡小無法準確表述癥狀，從而導致TBTB嬰幼兒較年長兒或成人更易發(fā)生誤診、漏診，導致病情延誤。

TBTB最常見的結(jié)局是不可逆的氣道狹窄，往往需要通過支氣管鏡介入技術(shù)或外科手術(shù)來恢復氣道通暢［10］。在疾病早期根據(jù)病情選擇合適的介入治療能提高TBTB的治療效果，減少支氣管狹窄、閉塞、軟化等的發(fā)生，從而避免外科干預［11］。目前在全身標準抗結(jié)核藥物治療基礎上，淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療方式包括局部注藥、鉗取、冷凍、熱消融［12］。冷凍治療根據(jù)焦耳-湯姆遜效應（Joule-Thomson effect），高壓氣體或液體通過小孔釋放絕熱膨脹產(chǎn)生低溫使局部組織壞死，可改善膠原合成，減輕瘢痕組織增生［13］。冷凍療法包括凍融和凍切2種治療方式。凍融是傳統(tǒng)的冷凍療法，即反復冷凍和解凍以誘導局部結(jié)核性肉芽腫組織及結(jié)核分枝桿菌菌體因組織細胞內(nèi)的水分子迅速結(jié)晶成冰、細胞停止分裂并融解壞死；而凍切較凍融起效快，能較快地切除肉芽組織和壞死物，迅速恢復支氣管的通暢。與熱消融技術(shù)相比，冷凍治療一般不損傷氣道軟骨，幾乎不會發(fā)生氣道穿孔，治療后肉芽組織增生、纖維瘢痕形成率低，合并癥較少見［14］，故相較于熱消融等介入技術(shù)，冷凍治療對淋巴結(jié)瘺型TBTB患兒可能更具有臨床應用價值。本研究中所有患兒在常規(guī)抗結(jié)核藥物化療的基礎上，對TBTB病灶采用CO2冷凍聯(lián)合鉗夾的介入治療方法，所有患者在介入治療1～3次后，呼吸道癥狀得到顯著改善，CT影像學及氣管、支氣管鏡下表現(xiàn)基本恢復到正常水平。所有患兒術(shù)中均無呼吸困難及血氧飽和度的下降，術(shù)后均未出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、氣道痙攣、管腔水腫、大出血等嚴重并發(fā)癥。應用纖維支氣管鏡介入隨訪3～6個月，除1例患兒失訪，6例患兒均未見病灶復發(fā)?？梢姡?jīng)支氣管鏡CO2冷凍聯(lián)合鉗夾介入治療對嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB具有一定療效和安全性，但目前關(guān)于嬰幼兒TBTB介入治療的研究還很少，CO2冷凍治療研究更少。

Ni等［15］經(jīng)支氣管鏡下N2O冷凍治療9例嬰幼兒TBTB，治療次數(shù)為2～3次，均治療有效，隨訪2～24個月未見病灶復發(fā)，該研究冷凍治療結(jié)局、治療次數(shù)和隨訪結(jié)果與本研究相近，但該研究中未明確患者TBTB類型。張慧珊等［16］對8例平均年齡為7歲的淋巴結(jié)瘺型TBTB患兒行支氣管鏡下冷凍治療，介入治療次數(shù)為1～3次，均治療有效，該研究冷凍治療結(jié)局、治療次數(shù)與本研究相似，但該研究未進行長期支氣管鏡隨訪，且未對嬰幼兒患者進行針對性研究。劉芳等［17］對69例嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB患兒行支氣管鏡鉗夾、灌洗聯(lián)合局部噴藥治療，介入次數(shù)中位數(shù)為6次，該研究中有6例患者因異物鉗、活檢鉗不能徹底清除干酪樣壞死物及肉芽組織而治療無效。由此可見，CO2冷凍聯(lián)合鉗夾治療嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB在提高療效的同時還可以減輕嬰幼兒頻繁介入治療的風險，具有一定的臨床意義及價值。本研究分型明確，經(jīng)支氣管鏡CO2聯(lián)合鉗夾介入治療嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB療效好且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，需要注意的是，由于嬰幼兒氣管支氣管發(fā)育尚不完善，氣管直徑較小、管壁較為薄弱，CO2冷凍介入治療也具有一定風險，可能會引起氣管支氣管穿孔、氣胸、呼吸困難等嚴重合并癥，在操作時要求治療醫(yī)師熟練掌握治療要點，控制好冷凍治療的深度，并同時做好氣胸、縱隔氣腫、管腔水腫、大出血等應急預案。

綜上所述，經(jīng)CO2冷凍聯(lián)合鉗夾治療嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB具有一定的療效和安全性，適宜推廣和應用。此外，這項研究可為醫(yī)生在選擇嬰幼兒淋巴結(jié)瘺管TBTB的最佳治療方法時提供更多的選擇和經(jīng)驗。本研究的局限性在于樣本量少且缺乏單純藥物治療的前瞻性對照試驗。在未來研究中，關(guān)于嬰幼兒淋巴結(jié)瘺型TBTB冷凍治療方法上，要增加樣本量，進一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻趙藝迪：收集數(shù)據(jù)，起草文章；張同強、劉福軍：收集數(shù)據(jù)，校對英文；徐勇勝：解釋數(shù)據(jù)；郭偉：審閱文章，指導修改