浙江省衢州市高疫情農(nóng)村老年人非活動性肺結(jié)核流行特征分析

祝平 郝曉剛 王煒 陳彬

結(jié)核病分為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）、活動性結(jié)核病和非活動性結(jié)核病3種類型［1］。研究表明，非活動性結(jié)核病是結(jié)核病發(fā)病的高危人群［2］；年齡越大，非活動性結(jié)核病的患病率也越高，且影像學(xué)上的異常病灶類型和數(shù)量也越多［3］。同時，一些發(fā)達(dá)國家將非活動性結(jié)核病列入結(jié)核病高危人群進(jìn)行預(yù)防和治療管理［4］。浙江省衢州市肺結(jié)核疫情高于全國水平，在浙江省處于首位，非活動性肺結(jié)核流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏。為評估浙江省高疫情地區(qū)農(nóng)村老年人群非活動性肺結(jié)核感染負(fù)擔(dān)，筆者在衢州市老年人免費進(jìn)行胸部數(shù)字化X 線攝影術(shù)（digital radiography，DR）主動篩查肺結(jié)核基礎(chǔ)上，選取高疫情鄉(xiāng)鎮(zhèn)的行政村65歲及以上老年人群為研究對象，開展非活動性肺結(jié)核感染現(xiàn)狀調(diào)查，了解其流行特征，為制定全省高疫情地區(qū)結(jié)核病防控策略提供科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

1.研究現(xiàn)場：在居民健康體檢、衢州市≥65歲老年人肺結(jié)核胸部DR主動篩查和衢州市市級科技攻關(guān)項目“高疫情地區(qū)農(nóng)村老年人群肺結(jié)核潛伏感染情況及傳播機(jī)制研究”的研究現(xiàn)場開展本次研究。按照肺結(jié)核歷年疫情，從衢州市近3年年均肺結(jié)核報告發(fā)病率＞100/10萬的2個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，選取6個行政村為研究現(xiàn)場，分別是衢州市江山市壇石鎮(zhèn)占村、潭邊村、上王村，常山縣招賢鎮(zhèn)象湖村、古縣畈村、五里村。

2.研究對象：2021年在研究現(xiàn)場持續(xù)居住、工作達(dá)到或超過6個月，截止到2021年5月30日滿65歲的常住人口。研究方案經(jīng)衢州市疾病預(yù)防控制中心倫理委員會審批通過（編號：202104、202105）。由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員告知研究對象并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.時間與培訓(xùn)：研究從2021年6月開始啟動，2021年7月結(jié)束。首先，舉辦鄉(xiāng)鎮(zhèn)防?？漆t(yī)生和研究現(xiàn)場行政村衛(wèi)生室鄉(xiāng)村醫(yī)生培訓(xùn)班。培訓(xùn)鄉(xiāng)村醫(yī)生對問卷調(diào)查登記的方法等內(nèi)容。其次，組織鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、縣級醫(yī)院放射醫(yī)生培訓(xùn)和縣疾病預(yù)防控制中心實驗室人員培訓(xùn)。通過培訓(xùn)對放射質(zhì)量控制與實驗室檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一。

2.問卷調(diào)查：對研究對象開展面對面問卷調(diào)查。采用電子調(diào)查問卷形式進(jìn)行調(diào)查。問卷由浙江省和衢州市疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合開發(fā)，在手機(jī)端完成數(shù)據(jù)錄入，后臺自動導(dǎo)出。內(nèi)容包括基本信息，既往結(jié)核病史、免疫疾病史和卡介苗接種史，有無咳嗽、咳痰等肺結(jié)核臨床表現(xiàn)等。

3.LTBI檢測：采用γ-干擾素釋放試驗（interferon-gamma release assays，IGRA）進(jìn)行檢測。采集受檢者靜脈肝素抗凝血5 ml在4 h內(nèi)常溫條件下專車送至縣疾病預(yù)防控制中心實驗室。常山縣采用Quanti FERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）酶聯(lián)免疫吸附試驗，試劑盒生產(chǎn)企業(yè)為Australia Cellestis Limited；江山市采用酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)（ELSPOT），試劑盒生產(chǎn)企業(yè)為上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司。檢測結(jié)果的判定和質(zhì)量控制均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

4.胸部影像學(xué)檢查：所有研究對象首先在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院進(jìn)行胸部DR 檢查，再把DR 圖像通過醫(yī)學(xué)影像計算機(jī)存檔與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）上傳到當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院放射科進(jìn)行閱片。胸片檢查異常者由2名副主任醫(yī)師和1名放射科醫(yī)生會診認(rèn)定。對可疑有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶者或活動性肺結(jié)核者，進(jìn)一步轉(zhuǎn)診到衢州市人民醫(yī)院進(jìn)行胸部CT 檢查，以排除活動性肺結(jié)核、肺部腫瘤及其他肺部疾病。病灶類型：因為非活動性結(jié)核病病灶多有纖維化、硬化、鈣化或胸膜增厚等多種病變并存的特點［5］，因此患者所述的病灶類型均以某一種基本病變?yōu)橹?，可能還有其他病變同時存在。

5.痰標(biāo)本檢查：對胸部影像學(xué)檢查有異常同時IGRA檢測陽性的對象，均采用3份痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養(yǎng)和核酸檢測。核酸檢測采用GeneXpert MTB/RIF技術(shù)。

6.診斷：按照《WS 196—2017結(jié)核病分類》［1］《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》［6］進(jìn)行非活動性肺結(jié)核患者診斷，由市級2名副主任醫(yī)師和1名放射科醫(yī)師組成的診斷專家小組會診認(rèn)定。

7.相關(guān)定義：（1）非活動性肺結(jié)核是指有相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變，既往有或無結(jié)核病病史，無肺結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn)，有結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染的證據(jù)，結(jié)核病病原學(xué)檢測結(jié)果陰性，排除其他原因所致的肺部疾?。?］。（2）LTBI是指機(jī)體對MTB抗原刺激產(chǎn)生的持久性反應(yīng)，臨床上沒有任何活動性結(jié)核病征象。IGRA檢測陽性說明存在MTB感染［7］。（3）有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶是指有相對穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變，包括IGRA陽性和IGRA陰性。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel 2007軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以“例數(shù)”“構(gòu)成比（%）和百分率（%）”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、基本情況

列入本次研究的2個縣6個行政村≥65歲農(nóng)村常住人口共計2050名，其中男性1015名、女性1035名，江山市1062名、常山縣988名。2021年6—7月共1804名老年常住人口開展本次問卷調(diào)查，問卷調(diào)查回收率為98.95%（1785/1804），有效率為94.01%（1678/1785）；1658名老年人完成全程所有篩查，包括問卷調(diào)查、胸片篩查和IGRA 檢測，篩查率為80.88%（1658/2050），其中男性篩查率為81.08%（823/1015），女性篩查率為80.68%（835/1035）；江山市篩查率為87.01%（924/1062），常山縣篩查率為74.29%（734/988）。

二、檢出情況

1.肺結(jié)核檢出情況：1658名參加篩查的老年人中，活動性肺結(jié)核檢出率為0.24%（4/1658），非活動性肺結(jié)核檢出率為8.62%（143/1658），LTBI檢出率為34.86%（578/1658），非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶檢出率為19.84%（329/1658），非活動性肺結(jié)核在LTBI中檢出率為24.74%（143/578），非活動性肺結(jié)核在有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶者中檢出率為43.47%（143/329）（表1）。

表1 衢州市6個行政村肺結(jié)核檢出情況

2.不同年齡性別人群中非活動性肺結(jié)核的檢出情況：143 例非活動性肺結(jié)核患者中，男性占63.64%（91/143）、女性占36.36%（52/143），男女性別比1.75∶1，不同性別檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.161，P=0.000）。不同年齡組檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（總計=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010；女性：=5.605，P=0.018）（表2）。

表2 不同年齡性別人群中非活動性肺結(jié)核檢出情況

3.非活動性肺結(jié)核分別在LTBI和有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶人群中的檢出情況：LTBI中非活動性肺結(jié)核的檢出率，男性為27.74%（91/328），女性為20.80%（52/250），不同性別檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.674，P=0.055）。不同年齡組檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（總計：=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010，女性：=5.605、P=0.018）。有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶人群中非活動性肺結(jié)核檢出率，男性為46.43%（91/196），女性為39.10%（52/133），不同性別檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.733，P=0.188）。不同年齡組檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義=0.000，P=0.988）。有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶人群中LTBI檢出率為43.47%（143/329），高于影像學(xué)檢查正常人群中LTBI檢出率［27.73%（323/1165）］，兩者檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.613，P=0.000）（表3）。

表3 不同年齡性別LTBI者中非活動性肺結(jié)核的檢出情況

4.非活動性肺結(jié)核患者的影像學(xué)病灶分布情況：非活動性肺結(jié)核患者影像學(xué)病灶中纖維性病灶、硬結(jié)性病灶、鈣化病灶、胸膜病灶，男性中所占比例分別為57.14%、26.37%、13.19%、3.30%，女性中所占比例分別為73.08%、11.54%、7.69%、7.69%；纖維性病灶與其他病灶（硬結(jié)性、鈣化、胸膜）之比為1.70∶1，其中男性為1.33∶1，女性為2.71∶1。非活動性肺結(jié)核患者纖維性病灶檢出率為62.94%（90/143），高于普通人群（13.04%，197/1511），兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=226.817，P=0.000）（表4）。

表4 不同年齡性別非活動性肺結(jié)核患者的影像學(xué)病灶分布

討 論

衢州市為處于浙江省西部的地級市，2019年全人群肺結(jié)核報告發(fā)病率達(dá)66.95/10萬，其中常山縣和江山市分別為105.92/10萬和70.85/10萬［8］，高于浙江省平均水平（45.79/10 萬）及全國（55.55/10萬）［9］；65歲及以上人群肺結(jié)核報告構(gòu)成比為44.29%，高于全國60歲及以上年齡組肺結(jié)核報告構(gòu)成比（34.61%）［9］，顯示衢州市是肺結(jié)核的高發(fā)地區(qū)及本地區(qū)老年人已成為肺結(jié)核的高發(fā)人群。既往研究顯示，50～70歲LTBI人群非活動性肺結(jié)核病灶人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常者的6.77倍［10］，非活動性肺結(jié)核患者是肺結(jié)核發(fā)病的高危人群［2］。一直以來，針對非活動性肺結(jié)核流行特征的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查較少，而且不同研究之間存在廣泛的異質(zhì)性［11］，而對農(nóng)村老年人群研究相對更少，因此評估高疫情地區(qū)農(nóng)村人群非活動性肺結(jié)核感染負(fù)擔(dān)十分必要。本研究通過開展LTBI檢測和胸部DR影像學(xué)評價等調(diào)查，獲得農(nóng)村老年人非活動性肺結(jié)核檢出率為8.62%，高于Gao等［12］研究的占農(nóng)村全人口3%。一方面可能與本研究人群年齡高有關(guān)，據(jù)Uzorka等［3］研究顯示，年齡越大，非活動性肺結(jié)核的患病率也越高；另一方面可能與研究現(xiàn)場處在浙江省結(jié)核病高流行區(qū)域有關(guān)［8］，活動性肺結(jié)核高流行區(qū)域同樣存在較多的非活動性肺結(jié)核患者［11］。

本研究顯示，老年人非活動性肺結(jié)核檢出率男性高于女性，男女均隨年齡增加檢出率呈上升趨勢，同樣，衢州市老年人肺結(jié)核報告發(fā)病率也是男性高于女性［13］，與杜瑩等［11］研究的非活動性肺結(jié)核的流行情況仍然表現(xiàn)出與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情的相關(guān)性一致。男性是非活動性肺結(jié)核的危險因素，相比女性，可能與農(nóng)村老年男性外出就業(yè)和社會活動更多，接觸范圍相對更大，因此MTB感染機(jī)會也相應(yīng)增加有關(guān)；也可能是由于女性體內(nèi)一些生化作用降低了MTB感染的風(fēng)險有關(guān)［14］。需要繼續(xù)開展科學(xué)研究，監(jiān)測老年人非活動性肺結(jié)核與活動性肺結(jié)核疫情相關(guān)性。但與孫丹雄［15］研究不一致，該研究提示年齡是IGRA假陰性的獨立影響因素，特別是對于成年人，隨著年齡的增長，假陰性逐漸增多。何勝東等［16］研究也提示，年齡≥65歲是活動性結(jié)核病假陰性的獨立危險因素，65歲及以上活動性結(jié)核病患者QFT-GIT假陰性率達(dá)47.9%。而根據(jù)非活動性肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，IGRA 敏感度下降將直接導(dǎo)致非活動性肺結(jié)核的檢出率降低，原因可能與本次納入篩查對象中≥75歲人群占比少（31.24%）或試劑類型不同或人群特征不同等因素有關(guān)，需要在以后研究中加以關(guān)注。

既往研究提示，非活動性肺結(jié)核人群的MTB感染率明顯高于影像學(xué)檢查正常者。本研究有非活動性肺結(jié)核影像學(xué)病灶人群中LTBI 檢出率（43.47%）高于影像學(xué)檢查正常者（27.73%），與Jeong等［17］研究存在非活動性病灶者的QFT-GIT檢測陽性率也高于影像學(xué)檢查正常者一致，這可能與老年人既往感染或者既往感染存在再暴露和再感染風(fēng)險有關(guān)。相對于影像學(xué)檢查正常者，非活動性肺結(jié)核人群發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險更高。據(jù)研究顯示，胸部影像學(xué)檢查提示有既往肺結(jié)核的非活動性病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常者的6～19倍［11］。本研究提示，非活動性肺結(jié)核影像學(xué)纖維性病灶檢出率高于普通人群，與周新華等［18］研究，纖維化改變是非活動性肺結(jié)核的主要病理學(xué)變化方式和影像學(xué)表現(xiàn)特征一致。建議在以后的隨訪人群中重點關(guān)注有非活動性肺結(jié)核病灶者及影像學(xué)為纖維性病灶表現(xiàn)者。

作為疫情高發(fā)地區(qū)，采取現(xiàn)有的防控措施，衢州市在2035年將發(fā)病率降至10/10萬以下的目標(biāo)估計將難以實現(xiàn)。非活動性肺結(jié)核是結(jié)核病發(fā)病的高危人群，掌握非活動性肺結(jié)核感染現(xiàn)狀，監(jiān)測發(fā)病風(fēng)險特征，評估非活動性肺結(jié)核感染負(fù)擔(dān)，可為干預(yù)研究和策略制定提供重要的參考和依據(jù)［2］。

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織［19］發(fā)布的《結(jié)核病綜合指南：預(yù)防性治療》中提出：有既往結(jié)核病病史或者非活動性肺結(jié)核者有更高的發(fā)病風(fēng)險，應(yīng)該成為暴露后干預(yù)的目標(biāo)人群，對適宜干預(yù)的非活動性肺結(jié)核人群在其知情同意下開展預(yù)防性治療，可降低發(fā)病風(fēng)險。因此，按照本研究結(jié)果，結(jié)合衢州市現(xiàn)狀，建議在高疫情地區(qū)開展老年人活動性與非活動性肺結(jié)核的主動篩查，把胸部影像學(xué)檢查常規(guī)列入老年人基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要對老年人，尤其是有高危因素（如男性、既往肺結(jié)核治療史、有非活動性結(jié)核病影像病灶者）進(jìn)行LTBI檢測，加大老年人非活動性結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)，對發(fā)現(xiàn)的非活動性肺結(jié)核人員加強(qiáng)癥狀監(jiān)測和隨訪管理。同時應(yīng)結(jié)合本地結(jié)核病疫情流行特征，開展科學(xué)研究，獲得該人群非活動性肺結(jié)核現(xiàn)狀及發(fā)病風(fēng)險特征，為制定適合本地降低疫情的干預(yù)措施提供更多的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

衢州市經(jīng)濟(jì)發(fā)展處于全省欠發(fā)達(dá)地區(qū)，結(jié)核病疫情處于全省首位。本文通過選取常山縣、江山市的2個鄉(xiāng)鎮(zhèn)6個行政村開展研究，主要從典型樣本研究考慮，難以代表全省情況，但能從一定程度上反映東部省份高疫情地區(qū)的狀況。同時，非活動性肺結(jié)核影像學(xué)具有多種形態(tài)、多種密度病灶共存的特點［20］，加上基層閱片能力不足，數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚，但能在一定程度上反映疫情高發(fā)地區(qū)非活動性肺結(jié)核狀況，為后續(xù)研究提供一定的科學(xué)證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)祝平：現(xiàn)場調(diào)查、數(shù)據(jù)分析、論文設(shè)計與撰寫；郝曉剛：現(xiàn)場調(diào)查、數(shù)據(jù)整理與分析；王煒：現(xiàn)場調(diào)查；陳彬：現(xiàn)場調(diào)查、論文設(shè)計與撰寫