基于真實世界伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效性及安全性研究

張 玉， 張書超，董 梁，王 帥，張中斌

(1. 河北省老年病醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2. 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織結(jié)構(gòu)損壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著我國人口老齡化進程的加速，據(jù)推測至2050年，中國骨質(zhì)疏松癥或骨密度降低的患者將達到 2.12億，由此導致骨折人數(shù)將達599萬，相應的醫(yī)療支出高達1 745億元[2]。骨質(zhì)疏松癥嚴重危害中老年人的身體健康和生活質(zhì)量。雙膦酸鹽類藥物是治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物[2]，但其可引起全身各系統(tǒng)不良反應。鑒于雙膦酸鹽可能存在嚴重用藥風險，國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心/國家藥品不良反應監(jiān)測中心建議臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物時密切監(jiān)護患者健康狀況，主動收集藥物不良反應情況，并應針對不同情況患者調(diào)整治療方案，制定風險管理計劃，避免或減少不良后果的發(fā)生，最大限度的保障患者的用藥安全。傳統(tǒng)開展藥物上市后再評價的科研方法為進行多中心、大樣本、隨機對照試驗，該方法能提供臨床用藥安全性/有效性的循證證據(jù)，從而指導臨床用藥，但是該研究方法具有研究時間長、費用高等問題[2]。近年真實世界研究的熱度越來越高，真實世界研究是對臨床實際用藥情況開展研究，具體方法分為前瞻性研究和回顧性數(shù)據(jù)庫研究[3-4]?；仡櫺詳?shù)據(jù)庫研究方法可在短時間內(nèi)收集患者臨床數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計分析形成真實世界證據(jù)指導臨床用藥，且花費較低，因此受到越來越多關(guān)注。本研究觀察了真實世界伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床療效及安全性，以為雙膦酸鹽類藥物的應用提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準 自然、完全絕經(jīng)1年以上2年以內(nèi)，雙能X射線骨密度儀測定骨密度(BMD)T值<-2.5；可保證一日三餐按時正常攝入；可保證每日正常工作或活動；可以經(jīng)口正常進食，且無明顯食物過敏史及明確拒絕某特定食物史。

1.2排除標準 患有代謝性疾病(糖尿病等)或有家族性代謝性疾病病史者；因各種原因正在使用激素、雙膦酸鹽、降鈣素、皮質(zhì)醇類藥物或肝素者；合并嚴重肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；體質(zhì)指數(shù)(BMI)<18 kg/m2或>30 kg/m2者；吸煙或飲酒者；不能正常交流者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)河北省老年病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會倫理審查通過[(2020)科倫審第(1)號]。選擇河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院、河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院及第八醫(yī)院2018年7月—2019年6月收治的符合上述納入排除標準的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者778例，患者均對治療干預知情同意并簽署知情同意書。根據(jù)藥物的使用情況將患者分為伊班膦酸鈉組147例、鈣劑組291例及無干預組340例?？紤]到3組部分資料組間比較差異有統(tǒng)計學意義，因此進行傾向性評分(PSM)對3組患者進行1∶2匹配，消除組間混雜偏移，使得3組年齡、BMI、腰椎BMD具有可比性，最終伊班膦酸鈉組90例、鈣劑組266例、無干預組180例入選，3組一般資料見表1。

表1 3組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者一般資料比較

1.4治療方法 伊班膦酸鈉組給予伊班膦酸鈉注射液(艾本 ，河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，國藥準字H20010432,規(guī)格：1 mL∶1 mg )靜滴，首劑量2 mg加入生理鹽水500 mL中靜脈緩慢滴注，滴注時間不少于2 h，此后每3個月給予伊班膦酸鈉3 mg靜滴1次，總療程1年。鈣劑組給予葡萄糖酸鈣(河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H13021759)10 mg靜脈注射，每天1次，連續(xù)7 d，此后每3個月的第1周給藥，總療程1年。無干預組患者不給任何特殊干預治療，正常飲食。

1.5觀察指標

1.5.1實驗室指標 檢測3組患者治療前和治療3，6，12個月后腰椎BMD及血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)、骨堿磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)水平。

1.5.2臨床療效 根據(jù)腰椎BMD變化情況進行療效評定，BMD變化率=(治療后BMD-治療前BMD)/治療前BMD×100%。顯效：BMD變化率>2%；有效：BMD變化率0～2%；無效：BMD下降。顯效+有效為總有效。

1.5.3安全性 按照患者可能出現(xiàn)的癥狀將損害分為全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、肌肉骨骼系統(tǒng)損害及其他嚴重不良反應等。全身性損害主要包括發(fā)熱/高熱、無力/乏力、過敏樣反應、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀；胃腸系統(tǒng)損害主要包括嘔吐、腹瀉、惡心、腹痛；肌肉骨骼系統(tǒng)損害主要包括骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛；其他嚴重不良反應包括神志不清、急性心肌梗死、心源性休克、呼吸衰竭、腎功能衰竭等。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較采用2檢驗。計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用表示，3組重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Q2(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1治療前后實驗室指標比較 治療前，3組BMD及血清CTX-1、BALP、BGP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后無干預組BMD及血清CTX-1、BALP、BGP水平均無明顯變化(P均>0.05)；伊班膦酸鈉組和鈣劑組BMD均逐漸升高，血清CTX-1、BALP、BGP水平均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；伊班膦酸鈉組治療3個月、6個月、12個月后BMD均明顯高于同期無干預組(P均<0.05)，血清CTX-1、BALP、BGP水平均明顯低于同期無干預組(P均<0.05)； 伊班膦酸鈉組治療12個月后BMD明顯高于鈣劑組(P<0.05)，治療3個月、6個月、12個月后血清CTX-1和BGP水平及治療6個月后血清BALP水平均明顯低于鈣劑組(P均<0.05)。見表2。

表2 3組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者實驗室指標比較

2.2臨床療效比較 伊班膦酸鈉組中有效率為96.67%，高于鈣劑組的43.61%和無干預組的17.78%，鈣劑組高于無干預組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 3組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者干預1年后臨床療效比較 例(%)

2.3不良反應發(fā)生情況比較 無干預組因為沒有給予藥物干預，故不統(tǒng)計不良反應； 伊班膦酸鈉組發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、肌肉骨骼痛發(fā)生率均明顯高于鈣劑組(P均<0.05)，但總體發(fā)生率不高，且無其他嚴重不良反應發(fā)生。見表4。

表4 伊班膦酸鈉組和鈣劑組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥是老年人常見多發(fā)病，特別是女性絕經(jīng)后因體內(nèi)激素的一系列變化，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，容易導致骨折，嚴重影響患者生活質(zhì)量[5]。故如何有效防治骨質(zhì)疏松癥是亟待解決的問題。

目前國內(nèi)外指南均強調(diào)充足的鈣和維生素D的攝入對于防治骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要，通過飲食補充鈣和維生素D是首要推薦[6-10]。外源性補充鈣劑可引起胃腸道癥狀，增加腎臟負擔，但并未增加死亡的風險[2]。雙膦酸鹽為焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收[11-12]。有研究表明，與其他抗骨質(zhì)疏松的藥物相比，雙磷酸鹽類藥物有較高的性價比[13]；其中伊班膦酸鈉可提升絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者治療6個月時的腰椎BMD,降低治療1年內(nèi)的骨折發(fā)生率[14]。雖然雙磷酸鹽類藥物對拔牙后患者有下頜骨壞死的風險，但不增加心血管事件及消化道不良事件發(fā)生風險[2]。

本研究基于回顧性數(shù)據(jù)庫的研究方法，采用統(tǒng)計學傾向性評分匹配方法，去除混雜影響因素，按照干預方法分3組，觀察了伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥真實世界臨床用藥有效性及安全性。結(jié)果顯示使用伊班膦酸鈉治療的患者臨床總有效率為96.67%，使用葡萄糖酸鈣治療的患者總有效率為43.61%，無干預患者的總有效率為17.78%。說明伊班膦酸鈉可有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；鈣劑的輸注也有一定效果，但因鈣劑影響骨密度需要多個環(huán)節(jié)，如果患者日常生活中維生素D攝入不足，又沒有額外的專門補充維生素D，那么鈣的吸收將受到較大影響，故總有效率不高；無干預患者，無論是鈣還是維生素D，主要依靠飲食攝入，而隨著年齡的增長，營養(yǎng)低下和營養(yǎng)不良較為常見，很難保證足夠的鈣攝入，故無效率更高。

實驗室指標CTX-1、BALP、BGP可反映成骨細胞活性[15]，其中CTX-1 是骨形成指標，與血清CTX-1水平增高的骨質(zhì)疏松老年女性更容易發(fā)生骨折，且血清CTX-1水平較骨密度預測骨質(zhì)疏松性骨折的風險能力更強[16]。BGP直接由成骨細胞產(chǎn)生和釋放，大部分沉積在骨基質(zhì)中，約20%進入血液循環(huán)，且血漿中BGP水平和骨中BGP水平呈正相關(guān)，血漿BGP水平是反映成骨細胞活性敏感而特異的指標[17]。 BALP是成骨細胞的表型標志物，它可以直接反映成骨細胞的活性或功能狀況。本研究結(jié)果顯示，伊班膦酸鈉組血清CTX-1、BALP、BGP水平均有不同程度的降低，BMD增加；且伊班膦酸鈉組治療12個月后BMD明顯高于鈣劑組，治療3個月、6個月、12個月后血清CTX-1和BGP水平及治療6個月血清BALP水平均明顯低于鈣劑組。提示伊班膦酸鈉可以有效抑制骨吸收，增加骨密度，與文獻[18]報道相符。本研究中，伊班膦酸鈉組發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率高于鈣劑組，提示伊班膦酸鈉有一定不良反應，但總體發(fā)生率不高，患者可以耐受。

綜上，真實世界研究證實伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松療效較好，且除肌肉骨骼痛明顯外，無其他嚴重不良反應，值得推廣應用。但本研究僅觀察了該藥對絕經(jīng)時間較短女性的影響，對于絕經(jīng)時間較長、長時間應用藥物輔助治療的療效均有待進一步觀察明確，并需進一步研究建立風險預測模型，篩查絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者使用伊班膦酸鈉發(fā)生肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、嘔吐的風險因素，從而進行預警，提高伊班膦酸鈉的用藥安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。