柴胡疏肝散聯(lián)合曲美他嗪治療第二代抗精神病藥物所致心肌損傷療效觀察

宋 帥，姜 楠

(1. 呼和浩特市第二醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2. 內(nèi)蒙古中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，我國成人精神疾病的患病率高達(dá)17.5%，已成為嚴(yán)重影響患者認(rèn)知功能與日常生活能力的社會(huì)公共衛(wèi)生問題[1]。目前，第二代抗精神病藥物(非典型抗精神病藥物)是治療精神分裂癥的一線首選藥物，此類藥物主要通過阻斷大腦內(nèi)的多巴胺D2受體來發(fā)揮抗精神病的作用，雖在一定程度上緩解了患者臨床癥狀，提高了生活質(zhì)量，但存在諸多不良反應(yīng)[1]。相比于第一代抗精神病藥物，第二代抗精神病藥物的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，但仍具有一定的心肌損傷效應(yīng)，通常表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)記物增高，心電圖異常等[2-4]。曲美他嗪是臨床常見的營養(yǎng)心肌細(xì)胞類藥物，可通過調(diào)節(jié)心臟能量代謝從而發(fā)揮改善患者心功能的效應(yīng)。但單一應(yīng)用曲美他嗪對(duì)于心肌損傷的保護(hù)仍存在局限性，甚至可能會(huì)增加錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來，中醫(yī)藥在治療心肌損傷方面的成果逐漸受到臨床認(rèn)可，中醫(yī)講究“從肝治心”，柴胡疏肝散具有疏肝行氣、活血止痛等功效，可能為此類心肌損傷患者的治療帶來希望[6]。本研究觀察了柴胡疏肝散聯(lián)合曲美他嗪治療第二代抗精神病藥物所致心肌損傷的效果，旨在為臨床提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-Ⅲ)[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～65歲。②患者均接受了第二代抗精神疾病藥物治療，治療時(shí)間均大于8周。③患者治療后均發(fā)生了心肌損傷，心肌損傷標(biāo)準(zhǔn)參照《心血管病學(xué)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)胸痛、胸悶、氣短、心悸等臨床癥狀，心肌損傷標(biāo)記物(+)，心電圖出現(xiàn)ST-T段改變、心律失常等異常，或心臟超聲檢查提示心室壁運(yùn)動(dòng)減弱。④生命體征穩(wěn)定，能配合治療；無用藥禁忌證及過敏藥物；依從性好。⑤中醫(yī)辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)屬于氣滯血瘀證，主癥：心胸滿悶、胸痛或刺痛，痛處固定；次癥：心悸、情志抑郁、性急易怒、面色青紫；舌脈：舌紫暗或有瘀斑，脈弦澀。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入前伴有器質(zhì)性心血管疾病如高血壓、冠心病、心力衰竭、心臟瓣膜病、先心病、風(fēng)濕性心臟病者；②合并嚴(yán)重的腦血管意外、肝腎功能不全、糖尿病、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病者；③嚴(yán)重凝血功能障礙、腫瘤患者。

1.3一般資料 將2019年2月—2020年10月在呼和浩特市第二醫(yī)院診治的80例第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，2組一般基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)呼和浩特市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者一般資料比較

1.4治療方法 對(duì)照組患者給予鹽酸曲美他嗪片(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字HZOO6 ,規(guī)格為20 mg/片)口服，20 mg/次，3次/d，療程4周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予柴胡疏肝散治療，藥方成分：柴胡10 g、川芎10 g、香附15 g、白芍10 g、陳皮10 g、枳殼10 g、甘草6 g，加入清水煎至300 mL，1劑/d，每天早、晚分2次溫服，療程4周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中的中醫(yī)量化標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前后對(duì)2組心胸滿悶、胸痛、心悸、情志抑郁、性急易怒、面色青紫癥狀進(jìn)行評(píng)分，按照癥狀輕重分別評(píng)0，1，2，3分，記錄單項(xiàng)積分和總積分。

1.5.2心肌損傷標(biāo)記物水平 分別于治療前后晨起抽取2組患者外周靜脈血3 mL，肝素抗凝，離心分離血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(泰安海康醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)HF-240)檢測(cè)血漿肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)水平。

1.5.3心電圖情況 分別于治療前后對(duì)患者實(shí)施心電圖檢查，結(jié)果由2名心電圖醫(yī)師依據(jù)《黃宛臨床心電圖學(xué)》[10]相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)定。

1.5.4臨床療效 參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[11]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]相關(guān)內(nèi)容制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，于治療4周后進(jìn)行評(píng)定。臨床治愈：臨床癥狀完全緩解，心肌標(biāo)志物檢測(cè)正常，心電圖正常，中醫(yī)癥狀總積分降低>90%；顯效：臨床癥狀明顯緩解，心肌標(biāo)志物和心電圖基本正常，中醫(yī)癥狀總積分降低60%～90%；有效：臨床癥狀有所緩解，心肌標(biāo)志物和心電圖雖有改善，但仍有異常，中醫(yī)癥狀總積分降低30%～59%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(基本治愈+有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組患者中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，2組治療后心胸滿悶、胸痛、心悸、情志抑郁、性急易怒、面色青紫積分及總積分均明顯減低(P均<0.05)，且治療后觀察組上述積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組患者心肌損傷標(biāo)記物比較 與治療前比較，2組治療后cTnI、CK-MB、CK、LDH水平均明顯減低(P均<0.05)，且治療后觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者心肌損傷標(biāo)記物水平比較

2.32組患者心電圖異常率比較 2組單項(xiàng)心電圖異常率治療前后差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

與治療前比較，2組治療后心電圖總異常率顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組異常率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者心電圖異常率比較 例(%)

2.42組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為90.0%(36/40)，對(duì)照組總有效率為70.0%(28/40)，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組第二代抗精神病藥物所致心肌損傷患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

精神分裂癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至發(fā)生自殘、自殺等情況[1]。目前第二代抗精神病藥物是國內(nèi)外應(yīng)用最廣的藥物，與第一代藥物比較，第二代藥物療效佳，且患者治療耐受性和依從性均較好，但仍伴有體重增加、糖脂代謝異常等不良反應(yīng)。近年來大量研究表明，隨著此類藥物應(yīng)用的增多，患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期服用第二代抗精神病藥物的患者死亡率顯著增高，其中心因性死亡者占全部死亡者的2/3[14]；另有研究發(fā)現(xiàn)，第二代抗精神病藥物的應(yīng)用劑量與精神疾病患者心源性猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，此類患者心源性猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未服藥人群的2倍[15]。相關(guān)研究證實(shí)，心肌損傷是患者(服用第二代抗精神病藥物)發(fā)生心血管疾病和心源性死亡的早期病理生理基礎(chǔ)[3]。國內(nèi)多個(gè)研究亦證實(shí)第二代抗精神病藥物具有心臟功能損害效應(yīng)，其機(jī)制可能與其所致的氧自由基合成增加、炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞能量代謝異常等有關(guān)[16-17]。

曲美他嗪可通過多種機(jī)制增加心肌細(xì)胞代謝，降低心肌細(xì)胞耗氧量，改善缺血心肌的能量供應(yīng)。Molinari等[18]通過99 m Tc-sestamibi灌注顯像檢查顯示，曲美他嗪可以有效維持缺血心肌的能量代謝，縮小心肌缺血區(qū)域的面積。此外，曲美他嗪還能降低自噬相關(guān)基因，提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶濃度，提高細(xì)胞的抗氧化能力，并抑制細(xì)胞凋亡[19]。但單純的曲美他嗪治療并不能完全獲益，且存在一定的不良反應(yīng)，如在冠心病合并慢性心功能不全患者的治療中并沒有達(dá)到令人滿意的效果，且有運(yùn)動(dòng)障礙、眩暈、頭痛等不良反應(yīng)[20]。因此，尋找一種臨床療效更高且不良反應(yīng)更少的治療方法已經(jīng)成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)無精神分裂癥以及心肌損傷的專有疾病名稱，但根據(jù)其特征將前者歸屬于“狂證”的范疇，將后者歸屬為“胸痹”“心悸”等范疇。前者發(fā)病病機(jī)為憂思郁結(jié)、五志過極、內(nèi)傷七情以及勞神過度等導(dǎo)致肝失疏泄、情志失調(diào)、氣機(jī)不暢而發(fā)病。心肌損傷的病位在心，但與肝臟密切相關(guān)，二者經(jīng)脈相連、臟腑相關(guān)、功能相濟(jì)[21]，可對(duì)情志起重要的調(diào)節(jié)作用?！堆κ厢t(yī)案》中曾有記載“凡心臟得病，必先調(diào)其肝”“從肝治心”。肝失疏泄、情志失調(diào)以至于氣滯血瘀，阻滯于心脈而發(fā)胸痹；心脈痹阻則導(dǎo)致心脈失養(yǎng)，心神不寧。其治療應(yīng)當(dāng)采用活血化瘀、疏肝理氣、心肝同治的策略。本研究采用的柴胡疏肝散方中柴胡和解表里、疏肝解郁；川芎活血祛瘀、行氣止痛；陳皮燥濕化痰、理氣健脾；枳殼祛滯消脹、理氣寬中；香附疏肝解郁；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；炙甘草益氣通陽、復(fù)脈定悸[20]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，柴胡有效成分之一柴胡皂苷可以抑制炎癥反應(yīng)，降膽固醇水平；另一有效成分柴胡多糖可以通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，發(fā)揮松弛血管平滑肌作用，從而改善缺血臟器血流灌注[22]。白芍中的白芍總苷能夠保護(hù)急性心肌梗死后的心肌細(xì)胞，通過多種機(jī)制改善心肌缺血后能量供給障礙；有抑制血小板聚集和血栓形成的作用；還可抑制心肌重構(gòu)，改善缺氧造成的血管內(nèi)皮損傷[23-24]。川芎中的川芎嗪可以保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體，降低氧化應(yīng)激水平[25]。楊聲亮等[26]研究表明，柴胡疏肝散可有效改善氣滯心胸型急性心肌梗死患者心功能，減輕炎癥反應(yīng),且安全。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，治療后中醫(yī)癥狀積分、心肌損傷標(biāo)記物水平、心電圖總異常率均明顯低于對(duì)照組。提示柴胡疏肝散聯(lián)合曲美他嗪治療第二代抗精神病藥物所導(dǎo)致的心肌損傷臨床療效更好，不僅可改善患者癥狀，還具有明顯的心肌保護(hù)效應(yīng)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。