消銀顆粒聯(lián)合天麥消渴片治療銀屑病伴糖耐量異常的研究

王愛學，張環(huán)環(huán)，馬喜興，馬海霞，任翠敏，劉 強

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

銀屑病是一種慢性、系統(tǒng)性、炎癥性皮膚病，常合并糖耐量異常(IGT)、糖尿病、血脂異常等銀屑病共病，調(diào)查顯示，有29%的銀屑病患者出現(xiàn)血糖水平異常，且銀屑病伴糖尿病的患病率與銀屑病嚴重程度相關(guān)[1]。盡管兩癥共病的機制尚未完全明確，但臨床發(fā)現(xiàn)，銀屑病所致的皮損炎癥可在系統(tǒng)性炎癥級聯(lián)反應(yīng)作用下，釋放到全身循環(huán)中，并通過各種機制誘導胰島素抵抗引發(fā)IGT，同時IGT誘導的系統(tǒng)炎癥又會加重銀屑病皮損炎癥，兩癥相互作用、相互影響，并易形成惡性循環(huán)，而加重兩癥的病情[2]。因此，在治療銀屑病伴IGT時，需要統(tǒng)籌兼顧，阻斷共病之間惡性循環(huán)，以改善銀屑病皮膚病損，預防IGT向糖尿病進展。目前對銀屑病及銀屑病共病的研究多限于西藥治療，效果有限，且有一定不良反應(yīng)。而中藥毒副作用小，作用溫和，患者易于接受。中醫(yī)認為，尋常型銀屑病多呈血熱風燥型，因內(nèi)有蘊熱，并郁于血分，加之外感風熱，生風化燥，血燥不能養(yǎng)榮使肌膚失養(yǎng)而發(fā)病。同時，因日久耗氣傷陰，氣陰虧虛，陰虛內(nèi)熱，誘發(fā)消渴之癥，同時消渴燥熱之邪、虛火煎灼皮膚。因此臨床治療應(yīng)以清熱涼血消風，兼顧益氣養(yǎng)陰[3]。消銀顆粒能清熱涼血，養(yǎng)血潤燥，祛風止癢；天麥消渴片能滋陰清熱，生津益氣。白細胞衍生趨化因子-2(LECT-2)是一種肝臟細胞因子，與T細胞、中性粒細胞等炎癥細胞存在密切關(guān)系，并共同參與銀屑病致病機制，LECT-2除了趨化及激活白細胞外，在代謝相關(guān)疾病中起到重要作用，其水平表達與胰島素抵抗之間呈正相關(guān)[4]。本研究觀察了消銀顆粒聯(lián)合天麥消渴片治療銀屑病伴IGT的療效及對炎性因子、LECT-2、血糖的影響，旨在探討兩藥同時治療銀屑病及IGT的有效性及作用機制，為中醫(yī)治療銀屑病共病提供理論支持。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①西醫(yī)參照《皮膚性病學》[5]中進展期尋常型銀屑病的診斷標準，且經(jīng)臨床或病理確診。②IGT的診斷符合《實用糖尿病學》[6]中標準，即經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(采用75 g無水葡萄糖負荷)空腹血糖(FPG)6.1～7.0 mmol/L，2 h血糖(2hPG)7.8～11.1 mmol/L。③中醫(yī)診斷及辨證分型參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]，辨證分型為血熱風燥型白疵伴氣陰兩虛內(nèi)熱證，癥見：皮疹為點滴狀，基底鮮紅色，表面覆有銀白色鱗屑，或皮疹表面覆有較厚的銀白色鱗屑，較干燥，基底淡紅色瘙癢較甚，口渴多飲，消谷善饑，形體消瘦，氣短乏力，自汗盜汗，五心煩熱，煩躁易怒，焦急不安，舌紅，苔黃，脈弦滑。④年齡19～69歲。⑤銀屑病病程1～12年，IGT病程1～8年。⑥銀屑病患者皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI評分)11～16分。⑦患者均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①伴有嚴重心肝腎功能障礙、免疫功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、其他代謝性疾病者；②合并其他影響糖脂代謝的疾病，確診為伴有糖尿病，血糖波動明顯、高血脂、高血壓者；③近期接受外科手術(shù)治療或外傷者；④長期服用避孕藥，近6個月服用類固醇藥物和抗炎藥，近3個月接受過免疫調(diào)節(jié)劑治療，近半個月接受過血漿治療、抗銀屑病治療，使用損傷肝、腎功能的藥物者；⑤長期吸煙、酗酒者；⑥伴有腫瘤、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎、風濕性及類風濕關(guān)節(jié)炎及其他急慢性感染性疾病者；⑦有遺傳性疾病家族史、精神疾病史者；⑧妊娠、哺乳期及閉經(jīng)婦女；⑨對本研究用藥存在藥物不良反應(yīng)者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會審核通過(2020-R118)，納入2020年7月—2021年6月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院皮膚科門診就診且符合上述標準的銀屑病伴IGT患者60例，按隨機平行法分為2組：觀察組30例，男17例，女13例；年齡21～75(48.4±2.8)歲。對照組30例，男16例，女14例；年齡25～78(50.4±2.6)歲。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 2組患者均給予鹽酸二甲雙胍片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022081，規(guī)格：0.25 g/片)餐中或餐后即刻口服，0.5 g/次，3次/d；阿維A膠囊(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20010126，規(guī)格：10 mg/粒)早晚隨餐口服，開始劑量為25 mg/d，4周后療效滿意給予30 mg/d維持治療。在此基礎(chǔ)上，對照組予以消銀顆粒(陜西康惠制藥股份有限公司，國藥準字Z20000019，規(guī)格：3.5 g/袋)開水沖服，3.5 g/次，3次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予以天麥消渴片(河北富格藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20049007，規(guī)格：0.12 g/片)口服， 用藥第1周0.24 g/次，2次/d；之后改為0.12 g/次，2次/d。2組均治療8周。

1.5觀察指標

1.5.1皮損嚴重程度 PASI評分分為頭部、上肢、軀干和下肢，各部位得分之和為總分。計算公式：頭部=0.1×頭部皮損嚴重分數(shù)×皮損面積評分；上肢=0.2×上肢皮損嚴重分數(shù)×皮損面積評分；軀干=0.3×軀干皮損嚴重分數(shù)×皮損面積評分；下肢=0.4×下肢皮損嚴重分數(shù)×皮損面積評分[8]。

1.5.2治療效果 治療8周后，參考《臨床皮膚病學彩色圖譜及概要》[9]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]、OGTT試驗、PASI指數(shù)評定治療效果。臨床痊愈：皮損完全消退，皮膚恢復正常，或僅殘留色素沉著斑或色素脫失斑，OGTT后2hPG<7.8 mmol/L，PASI評分下降≥90%，中醫(yī)癥狀積分減少90%～100%；顯效：皮損部分消退，且恢復正常皮膚面積占皮損面積50%以上，或殘留個別頑固皮損，仍有輕度浸潤，60%≤PASI評分下降<90%，OGTT后2hPG<7.8 mmol/L,中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：皮損部分消退或縮小，皮疹色淡、變薄，鱗屑減少，瘙癢減輕，25%≤PASI評分下降<60%，OGTT后2hPG較治療前有所好轉(zhuǎn)，但仍處于7.8～11.1 mmol/L，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無效：皮損無變化，甚至有新疹出現(xiàn)，OGTT后2hPG無明顯改變，甚至加重，PASI評分下降<25%，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3血清學指標 采集2組患者清晨空腹狀態(tài)下的肘部靜脈血，常規(guī)離心后取上清液并置于-20 ℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-17(IL-17)、LECT-2水平，采用Advantage血糖儀檢測FPG、OGTT后2hPG。

2 結(jié) 果

2.12組皮損程度比較 治療前2組患者PASI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周、8周后，2組PASI評分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組銀屑病伴糖耐量異常患者治療前后PASI評分比較分)

2.22組治療效果比較 治療8周后，觀察組總有效率為83.3%，明顯高于對照組的66.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組銀屑病伴糖耐量異?；颊咧委?周后臨床療效比較 例(%)

2.32組相關(guān)因子水平比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-17、LECT-2水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，2組患者血清TNF-α、IL-17、LECT-2水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組銀屑病伴糖耐量異?；颊咧委熐昂笱逑嚓P(guān)因子水平比較

2.42組血糖水平比較 治療前2組患者FPG、OGTT后2hPG比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，2組FPG、OGTT后2hPG均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組銀屑病伴糖耐量異常患者治療前后血糖水平比較

3 討 論

銀屑病是一種以T細胞浸潤、角質(zhì)形成細胞異常增生和分化、血管增生擴張為特點的慢性炎癥性皮膚病。近年來隨著臨床對銀屑病研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)該癥不僅累及皮膚，還是一種系統(tǒng)性疾病，與IGT、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生關(guān)系密切。有學者認為，共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程、異常的免疫調(diào)節(jié)機制可能是銀屑病合并IGT的基礎(chǔ)[11]。有研究認為，Th1/Th2比例失衡是引起銀屑病的重要原因，且表現(xiàn)為典型Th1優(yōu)勢應(yīng)答，Th17細胞活化，可產(chǎn)生大量炎癥細胞因子，導致表皮細胞及微血管異常增生，最終引起銀屑病[12]。IL-17是Th17細胞分泌的主要因子，當機體發(fā)生炎癥時，Th17細胞產(chǎn)生的IL-17有效介導炎性反應(yīng)，且IL-17作為重要的促炎因子，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，且與TNF-α共同作用加重炎性反應(yīng)[13]。TNF-α、IL-17等炎癥因子不僅會誘發(fā)銀屑病，還會影響胰島素信號，這些炎癥因子可能參與胰島素抵抗，并由炎癥性胰島素抵抗引發(fā)全身系統(tǒng)性胰島素抵抗，繼而產(chǎn)生高血糖癥和代償性高胰島素血癥，最終導致IGT、糖尿病的發(fā)生[14]。

銀屑病在組織病理學上表現(xiàn)為大量白細胞浸潤為特征的慢性炎癥性皮膚病，且表皮增殖及分化和特異性炎癥細胞浸潤可能由局部趨化因子介導所致[15]。LECT-2是一種新近發(fā)現(xiàn)的肝臟分泌及表達的肝臟因子，且是一個參與多種生理和病理過程的分泌型細胞因子，LECT-2因子可能通過TNF-α、IL-23、IL-17型T細胞軸參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展[16]。有研究證實，肝臟可分泌參與糖代謝調(diào)控的肝臟因子，LECT-2因子在代謝相關(guān)疾病中起到重要作用[17]。曾惠嫻等[18]報道，血漿LECT-2水平升高與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂密切相關(guān)。另有研究證實，LECT-2水平與FPG、2 hPG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[19]，進一步說明LECT-2與血糖水平、胰島素抵抗等糖代謝相關(guān)。銀屑病與IGT在病理生理上互為因果，相互作用，且可形成惡性循環(huán)，因此，在治療銀屑病伴IGT時需兼顧兩癥同治。

中醫(yī)認為尋常型銀屑病即為疪風，發(fā)病初期多為內(nèi)有蘊熱，使血分熱毒熾盛，營血虧耗，化燥生風，肌膚失養(yǎng)，當疪風病久，血熱熾盛又入血分，損耗正氣，使氣血陰陽虧虛，加之患者臟腑疏泄失司，在陰虛內(nèi)熱作用下，則易出現(xiàn)代謝紊亂等一系列病癥。IGT作為銀屑病常見代謝紊亂共病，其病位在“血”，病理基礎(chǔ)為血熱風燥日久耗傷氣血津液，正氣損傷，使氣血陰陽虧虛，同時，消渴燥熱又可煎灼皮膚，形成惡性循環(huán)[20-22]。針對上述病機，臨床治宜清熱涼血消風、益氣養(yǎng)陰。

本研究采用消銀顆粒聯(lián)合天麥消渴片治療銀屑病伴糖耐量異?；颊撸渲邢y顆粒中的玄參、赤芍、地黃、牡丹皮、大青葉清熱涼血，解毒消斑；牛蒡子、金銀花、苦參、蟬蛻、防風、白鮮皮清熱涼血燥濕解毒，祛風止癢；當歸、紅花活血化瘀、養(yǎng)陰血濡肌膚。全方共奏清熱涼血、活血祛瘀、養(yǎng)陰潤燥、祛風止癢之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，該藥可抗炎、抗過敏、增強細胞免疫功能；改善銀屑病患者皮脂腺含量，減少經(jīng)皮丟失的水分，維持角質(zhì)層完整性及皮膚功能，以抵御外界微生物感染；促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，增強白細胞吞噬功能，對炎癥因子刺激后角質(zhì)形成細胞的生長有抑制作用；抗凝血、抑制血小板聚集，擴張血管，增加局部血流量，提高皮損組織細胞耐缺氧的能力，以促進表皮形成顆粒層，抑制表皮細胞增殖；調(diào)節(jié)機體細胞免疫與體液免疫雙重免疫功能，尤其對于外周血清中T 淋巴細胞比例(CD4+/CD8+)的調(diào)節(jié)有重要價值，有助于抑制銀屑病患者表皮細胞增殖與脫落壞死而出現(xiàn)的臨床癥狀，降低皮膚敏感性[23-24]。天麥消渴片中的五味子、麥冬可益氣生津、斂陰補陰，天花粉可清熱生津。現(xiàn)代藥理研究證實，五味子、麥冬及天花粉可干預糖耐量異常，降低IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化的風險；且這些藥物主要成分中還含有吡考啉酸鉻，研究發(fā)現(xiàn)，吡考啉酸鉻能夠增加靶組織對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗[25]；另有研究試驗顯示，在依賴胰島素的組織中，即便只增加毫微量鉻，也會明顯改善胰島素功能，補充鉻能糾正糖耐量異常、血胰島素增高，并可改善胰島素親和力及β細胞敏感性[26]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PASI評分及血清TNF-α、IL-17、LECT-2、FPG、OGTT后2hPG均明顯低于對照組，總有效率高于對照組。說明相較于單純應(yīng)用消銀顆粒治療，聯(lián)合天麥消渴片治療可通過下調(diào)炎性因子及LECT-2因子表達，有效控制銀屑病病情，明顯改善IGT，在預防IGT向2型糖尿病轉(zhuǎn)化的過程中具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。