原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤1例

唐易然，黃小琴，羅 春

(內(nèi)江市第一人民醫(yī)院婦科，四川 內(nèi)江 641000)

卵巢惡性黑色素瘤是一種罕見的卵巢腫瘤，生長(zhǎng)在皮膚黏膜來源于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤，是一種罕見且術(shù)前難以診斷的疾病，其診斷主要依賴于組織學(xué)。術(shù)前易誤診為其他性質(zhì)惡性腫瘤，主要原因?yàn)椋?1)臨床癥狀、體征與一般卵巢惡性腫瘤相似，不具有特異性；(2)無特異性血清標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確提示卵巢成熟性畸胎瘤發(fā)生惡性黑色素瘤；(3)影像學(xué)檢查較容易診斷畸胎瘤，但還難以準(zhǔn)確判斷良、惡性，更難以判斷發(fā)生惡性黑色素瘤[1]。故術(shù)前明確診斷較困難，但結(jié)合卵巢惡性腫瘤的一般臨床表現(xiàn)及其組織病理學(xué)特征可明確診斷。本文回顧性分析了1例原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤患者，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，期望為卵巢畸胎瘤黑色素瘤惡變的臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，38歲，因“腹痛10 h”入院。入院前10 h前患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，呈陣發(fā)性，伴肛門墜脹感。未伴其余臨床表現(xiàn)，否認(rèn)既往有婦科及其他疾病病史，否認(rèn)家族史、遺傳史。查體：神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚未見明顯黑痣、色斑，瞼結(jié)膜無蒼白，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸阻陰性，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，律齊，未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫，活動(dòng)正常。腹部形狀對(duì)稱、平坦，下腹部見一橫行愈合良好陳舊瘢痕，未見皮疹、腹壁靜脈曲張，未見腹股溝及腹壁疝、腹內(nèi)臟器輪廓。全腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及Murphy征(-)，肝界正常，無肝區(qū)叩擊痛，雙腎區(qū)無叩痛，肝濁音界存在，移動(dòng)性濁音陰性。腸鳴音正常。外陰：經(jīng)產(chǎn)式，皮膚黏膜正常；陰道：通暢，壁光，皮膚黏膜正常；宮頸：光滑，常大；宮體：前位，常大，活動(dòng)，深壓痛；附件：盆腔左側(cè)捫及一大小約10+cm囊實(shí)性包塊，分界較清，欠活動(dòng)，壓痛，張力不高。輔助檢查：超聲子宮呈前位，大小正常，左側(cè)附件區(qū)查見一大小約9.5 cm×5.0 cm的囊實(shí)性混合回聲團(tuán)(圖1A)，實(shí)性部分大小約4.9 cm×4.4 cm×4.2 cm，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，實(shí)性部分血流信號(hào)豐富，可探及低速低阻動(dòng)脈血流頻譜；囊性成分內(nèi)透聲差，囊性成分內(nèi)另見一些結(jié)節(jié)狀稍強(qiáng)回聲(圖1B、C)。CDFI：囊壁見較豐富條狀血流信號(hào)。盆腔內(nèi)查見深約1.9 cm的游離無回聲區(qū)，內(nèi)透聲差。盆腔CT：雙側(cè)附件區(qū)可見不規(guī)則囊實(shí)性等、低混雜密度腫塊影，大小分別約2.9 cm×2.2 cm、9.7 cm×5.9 cm，其中左側(cè)病灶內(nèi)可見脂肪密度結(jié)節(jié)影(大小約1.1 cm×0.6 cm)，病灶邊界尚清楚，增強(qiáng)后實(shí)性成分呈中等均勻強(qiáng)化，囊性部分未見強(qiáng)化，囊壁上可見中等強(qiáng)化不規(guī)則結(jié)節(jié)影；雙側(cè)附件區(qū)不規(guī)則囊實(shí)性等、低混雜密度腫塊，以左側(cè)明顯，多系腫瘤性病變，卵巢癌待排。入院后急診行腹腔鏡下左側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中見：左側(cè)卵巢增大約10+cm，與直腸粘連表面見一破口約2 cm大小，破口處見魚肉樣組織流出，血凝塊聚集，右側(cè)輸卵管、卵巢外觀正常，盆腹腔內(nèi)膀胱、盆壁及腸管表面均見散在黑色物質(zhì)黏附。大體標(biāo)本：左側(cè)卵巢腫物，呈囊實(shí)性，分界欠清，包膜不完整，表面可見破口，破口處可見魚肉樣組織，質(zhì)脆。

A.可見囊實(shí)性混合回聲團(tuán)，實(shí)性部分血流信號(hào)豐富，可探及低速低阻動(dòng)脈血流頻譜；B、C.可見囊性成分內(nèi)另見一些結(jié)節(jié)狀稍強(qiáng)回示，囊壁見較豐富血流頻譜。圖1 超聲圖

1.2術(shù)后病理 “左側(cè)卵巢包塊”查見腫瘤成分，結(jié)合免疫組化：“左側(cè)卵巢包塊”惡性黑色素瘤。IHC：Melan-A+++、S-100(++)、HMB-45(+++)、CK-P(-)、EMA(-)、CK7(-)、NSE(-)、CgA(-)、Ki67陽性率大于95%。AE/AE3(-),Vimentin(+，0),SMA(-),WT-1(-),P35(+,10%),CD34(-),BECL-2(+),CD117(-),desmin(-)，CD99(-),CK19(-),STAT6(+,胞漿)?！耙覡罱Y(jié)腸表面包塊”查見腫瘤成分。病理圖見圖2。

A、B.HE染色瘤細(xì)胞可見清晰大紅核仁；C.瘤細(xì)胞HMB-45+++。圖2 病理圖(200×)

1.3術(shù)后完善PET/CT 腫瘤腹膜廣泛種植轉(zhuǎn)移，右側(cè)附件區(qū)病變不除外為原發(fā)病灶；腹腔中量積液，左側(cè)腎上腺病變未伴糖代謝增高，多系腺瘤；右腎囊腫。右肺中葉結(jié)節(jié)傾向良性。左側(cè)蝶竇炎。結(jié)合術(shù)中所見及術(shù)后病理檢查及術(shù)后PET/CT結(jié)果，診斷：左側(cè)卵巢惡性黑色素瘤ⅢB期。擬予以化療后再次行分期手術(shù)，術(shù)后于2019年1月16日開始予以氮烯咪胺 300 mg 靜脈用藥D1～5+放腹水同時(shí)順鉑 90 mg 腹腔灌注化療。化療后患者仍反復(fù)腹痛腹脹不適，于2019年2月12日復(fù)查全腹部CT考慮：下腹部、盆腔內(nèi)散在囊實(shí)性團(tuán)塊、結(jié)節(jié)影，大團(tuán)塊約11.8 cm×8.6 cm×8.5 cm，伴腹膜區(qū)、腸系膜脂肪間隙彌漫性結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤性病變伴腹膜廣泛轉(zhuǎn)移可能，治療效果欠佳，考慮短時(shí)間復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，后患者擬擇期返院行第2次化療，因未來院，電話隨訪患者家屬，患者于發(fā)病后100余天因“多器官衰竭”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院搶救無效而死亡。

2 討 論

2.1卵巢惡性黑素瘤概念 惡性黑色素瘤為生長(zhǎng)在皮膚黏膜來源于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤，即胚胎在發(fā)育過程中神經(jīng)外胚層細(xì)胞遷徙停留于各組織,在長(zhǎng)期靜止后惡變,是極少見的惡性腫瘤,其特征是產(chǎn)生黑色素。通常發(fā)生于皮膚、腎上腺，常見部位為腦、肺，少數(shù)轉(zhuǎn)移到卵巢。而原發(fā)女性生殖道的黑色素瘤則不產(chǎn)生黑色素，也稱為女性生殖道無色素黑色素瘤，屬于黑色素瘤的特殊類型，甚是罕見。其發(fā)病年齡為11～75歲[2]，平均年齡38歲，大約 1/3為雙側(cè)累及，腫瘤平均直徑為10 cm，大體常無特異性，僅見少部分病例為黑色或褐色，切面?？梢娦∧覡罱Y(jié)構(gòu)，罕見有顯著的囊[3]。預(yù)后較差，根據(jù)綜合文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病時(shí)間最短可僅10余天，最長(zhǎng)有20余年，而報(bào)道轉(zhuǎn)移性病例中約20%原發(fā)腫瘤的病史大于5年[4]但其總體生存期一般不超過2年。女性生殖道的黑色素瘤首先于由PAOLA等[5]提出，在女性生殖系統(tǒng)好發(fā)外陰、陰道等部位，因正常卵巢不含黑色素母細(xì)胞，而卵巢畸胎瘤內(nèi)的皮膚、腦膜、視網(wǎng)膜及幼稚神經(jīng)脊等可含有黑色素母細(xì)胞，故大多數(shù)來源于成熟畸胎瘤的惡變，但也有部分原發(fā)于卵巢的惡性黑色素瘤不伴畸胎瘤成分[6]。而卵巢畸胎瘤中成熟性畸胎瘤和未成熟性畸胎瘤較常見，成熟性畸胎瘤惡變本身少見，常見惡變類型為鱗癌，其次為腺癌，惡變?yōu)楹谏亓鰟t更少見，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為0.2%～0.8%[7]。至今國(guó)內(nèi)外報(bào)道該病病例數(shù)少，截至 2017 年國(guó)內(nèi)外有完整臨床病理資料的報(bào)道累計(jì)68例[8]，通過檢索文獻(xiàn)，2018-2021年新增8例，且報(bào)道病例大部分為卵巢畸胎瘤惡變?yōu)閻盒院谏亓?，本例病理切片中未見畸胎瘤的成分，考慮為卵巢原發(fā)性黑色素瘤，故更是罕見。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷 卵巢惡性黑色素瘤臨床表現(xiàn)、體征可因病變浸潤(rùn)范圍、大小、位置、轉(zhuǎn)移部位不同而異。臨床表現(xiàn)上輕者可無明顯癥狀，而重者可因盆腔占位范圍大有明顯種植、轉(zhuǎn)移時(shí)，表現(xiàn)為盆腔腫物、腹脹、腹痛、偶出現(xiàn)惡液質(zhì)。而其轉(zhuǎn)移一般先經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，中晚期很快經(jīng)血道轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的部位很廣泛，但很少侵犯心內(nèi)膜、脾臟、睪丸，并可從母體通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎兒，并有親血管性惡性黑色素瘤，早期即行血管轉(zhuǎn)移。其臨床表現(xiàn)可因腫瘤擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移引起腹水、胸水、黑尿，常有肺、肝、腎功能衰竭等癥狀，若有腦轉(zhuǎn)移則出現(xiàn)顱內(nèi)壓力增高等癥狀。而輔助檢查中可常發(fā)現(xiàn)盆腹腔包塊、積液等。故卵巢惡性黑色素瘤因其臨床癥狀及輔助檢查缺乏特異性，術(shù)前診斷明確困難，且卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)復(fù)雜多變，在診斷時(shí)還應(yīng)排除卵巢其他惡性腫瘤，當(dāng)診斷困難時(shí)，可借助免疫組化確診?，F(xiàn)多采用FELDMAN[9]提出的：(1)沒有卵巢外病灶；(2)單側(cè)卵巢腫瘤有畸胎瘤成分；(3)有黑色素細(xì)胞的診斷依據(jù)，如鏡下瘤細(xì)胞核深染、核仁明顯，免疫組化陽性等；(4)有其他卵巢惡性腫瘤的相似臨床癥狀及臨床特點(diǎn)，如：發(fā)病年齡、腹痛、腹脹病史。本例患者38歲，有腹痛癥狀，體格檢查、影像學(xué)檢查均提示左側(cè)附件囊實(shí)性、低混雜密度腫塊影，血供豐富。有典型的卵巢惡性腫瘤臨床表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，術(shù)中見左側(cè)卵巢大包塊，組織脆、包膜已破裂，盆腹腔內(nèi)膀胱、盆壁及腸管表面均見散在黑色物質(zhì)黏附，對(duì)側(cè)卵巢未見病灶累及，術(shù)后病理檢查結(jié)合免疫組化診斷為卵巢惡性黑色素瘤。雖然此病理切片中未見畸胎瘤成分，但免疫組化中HMB45、S-100、Vimentin 3項(xiàng)確診黑色素瘤關(guān)鍵指標(biāo)均呈陽性反應(yīng)。故本例診斷卵巢惡性黑色素瘤診斷充分。但仍需注意，岳育楊等[10]研究提示，粒層細(xì)胞瘤與卵巢惡性黑色素瘤之間可能會(huì)有交叉免疫表型，粒層細(xì)胞瘤S-100可呈陽性反應(yīng)，卵巢惡性黑色素瘤也可能HMB45陰性反應(yīng)，故在形態(tài)學(xué)檢查中可盡量使用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)。

2.3治療和預(yù)后 原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤治療以手術(shù)治療為主，通常采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，有生育要求的患者，可行保留生育功能的分期手術(shù)，術(shù)后輔以放、化療或免疫治療。但若保留生育功能，需與患者充分溝通，即便保留生育功能，患者也可能因生存期短不能完成生育。卵巢黑色素瘤目前沒有既定的治療指南，化療方案可按照生殖細(xì)胞惡性腫瘤的方案進(jìn)行，如BEP、VAC方案等[11]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道部分卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤并不含畸胎瘤成分，組織來源尚不明確，且具有惡性黑色素瘤的生物學(xué)特點(diǎn)，故應(yīng)采用惡性黑色素瘤的化療方案，如順鉑、替莫唑胺、紫杉醇、達(dá)卡巴嗪等藥物單藥或聯(lián)合化療[12]。此外，還可加用免疫治療藥物抗-CTLA4療法和抗-PD-1療法[13]?，F(xiàn)惡性黑色素瘤治療指南指出：BRAF突變陽性的惡性黑色素瘤輔助治療可使用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。但哪種治療方案更適合原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤有待進(jìn)一步研究。

本例病例38歲，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、體格檢查、相關(guān)輔助檢查、病理檢查考慮卵巢原發(fā)惡性黑色素腫瘤診斷證據(jù)充分。該病預(yù)后差，治療后總體生存期一般低于2年，且其預(yù)后與是否浸潤(rùn)、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移、囊壁是否破裂等因素相關(guān)。該患者發(fā)現(xiàn)晚、起病急，分期晚，自發(fā)病到死亡歷時(shí)3個(gè)月余。目前，惡性黑色素瘤的研究熱點(diǎn)在于運(yùn)用生物標(biāo)志物進(jìn)行早期診斷和藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)，隨著研究的進(jìn)一步深入，有望實(shí)現(xiàn)其個(gè)體化和靶向治療[14]。目前，早期診斷及治療仍是診治該病的重點(diǎn)。