索磷布韋維帕他韋片治療慢性丙型肝炎的效果觀察

陳祥浩

（福建省福州市長(zhǎng)樂(lè)區(qū)醫(yī)院感染科 福州 350000）

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）以下簡(jiǎn)稱（慢性丙肝）是僅次于乙型肝炎病毒感染性肝病的第二大病毒性肝病。患者在感染丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus,HCV）后身體免疫不能自發(fā)清除病毒，呈現(xiàn)慢性感染狀態(tài)，其病程進(jìn)展緩慢，且在此過(guò)程無(wú)明顯相關(guān)癥狀和體征。臨床對(duì)于HCV 的檢出率和治療率均相對(duì)降低。有5%～85%的慢性感染患者會(huì)在未來(lái)20～30 年內(nèi)發(fā)展為肝硬化、肝功能衰退甚至肝細(xì)胞癌。若不能采取及時(shí)有效的治療，病情逐步加重，會(huì)影響和威脅公共健康和安全。隨著以直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)的治療方案逐步在臨床推廣開(kāi)來(lái)，CHC 的治療方案得到一定突破[1]。索磷布韋維帕他韋是直接抗病毒藥物的代表之一，其具有良好的治療效果[2]。本研究探討索磷布韋維帕他韋片治療慢性丙肝的效果、安全性及其對(duì)肝臟硬度值、APRI指數(shù)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2020 年1～12 月收治的80 例慢性丙肝患者為研究對(duì)象，依據(jù)患者治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各40 例。對(duì)照組男25例，女15 例；年齡22～51 歲，平均（36.75±13.46）歲；病程6～15 個(gè)月，平均（10.35±3.07）個(gè)月。觀察組男20 例，女20 例；年齡23～52 歲，平均（37.31±14.10）歲；病程7～17 個(gè)月，平均（10.70±4.61）個(gè)月。兩組一般資料對(duì)比，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）?；颊呒凹覍賹?duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：201902）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）年齡＞18歲；（2）HCV 感染超過(guò)6 個(gè)月或6 個(gè)月之前有流行病學(xué)史，根據(jù)血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床輔助檢查結(jié)果確診為慢性丙肝或代償期肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除甲肝、丁肝、戊肝病毒性肝炎感染；（2）血紅蛋白低于120 g/L；（3）患有重癥精神疾病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、心血管疾病、腎功能異常及相關(guān)疾??；（4）處于妊娠和哺乳期；（5）近6 個(gè)月內(nèi)服用降酶藥治療；（6）對(duì)本研究使用藥物存在禁忌證。剔除本研究中途退出者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用派羅欣（國(guó)藥準(zhǔn)字J20070055）180 μg，每周1 次皮下注射；利巴韋林（國(guó)藥準(zhǔn)字H20003197）900 mg，于早晚2 次服用。觀察組每天口服索磷布韋維帕他韋片（注冊(cè)證號(hào)H20180024），1 片/次，1 次/d。同時(shí)采用利巴韋林治療，用法、用量同對(duì)照組。兩組均連續(xù)治療12 個(gè)月并定期隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：依據(jù)《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》[3]中確定CHC 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。早期應(yīng)答，治療12 周后，丙氨酸氨基酶（ALT）正常，丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）為陰性；完全應(yīng)答，治療1 年后ALT 正常，HCV-RNA 為陰性；部分應(yīng)答，持續(xù)治療38 周后ALT 正常，HCV-RNA 為陰性；無(wú)應(yīng)答，在治療期間和后續(xù)隨訪期間各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。HCV-RNA 采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測(cè)。（2）肝臟硬度值：治療前，治療6 個(gè)月、12 個(gè)月采用超聲診斷儀進(jìn)行肝臟纖維化檢測(cè)，判斷肝臟硬度值。（3）APRI 指數(shù)：治療前，治療6 個(gè)月、12 個(gè)月采用世界衛(wèi)生組織提出的一種以血液測(cè)試為基礎(chǔ)的APRI 指數(shù)確定肝臟疾病進(jìn)程。當(dāng)?shù)梅郑? 分，表示患者已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)上述相關(guān)生化指標(biāo)。（4）不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄兩組治療期間出現(xiàn)乏力、頭暈、頭痛、皮膚瘙癢、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用%表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組早期應(yīng)答和完全應(yīng)答患者占比明顯高于對(duì)照組，部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者占比低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.514，P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組臨床療效對(duì)比

2.2 兩組不同時(shí)間段肝臟硬度值對(duì)比 治療前和治療12 個(gè)月后兩組肝臟硬度值對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，觀察組肝臟硬度值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組不同時(shí)間段肝臟硬度值對(duì)比（kPa，±s）

表1 兩組不同時(shí)間段肝臟硬度值對(duì)比（kPa，±s）

組別 n 治療前 治療6 個(gè)月后 治療12 個(gè)月后觀察組對(duì)照組40 40 t P 12.38±8.31 12.31±8.46 0.037 0.970 5.97±1.63 8.75±2.28 6.273 0.000 5.31±1.52 5.46±1.75 0.409 0.683

2.3 兩組APRI 指數(shù)對(duì)比 治療6 個(gè)月、治療12 個(gè)月觀察組APRI 指數(shù)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)照組治療12 個(gè)月的APRI 指數(shù)與治療6 個(gè)月時(shí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組APRI 指數(shù)對(duì)比（分，±s）

表2 兩組APRI 指數(shù)對(duì)比（分，±s）

組別 n 治療6 個(gè)月 治療12 個(gè)月 t P觀察組對(duì)照組40 40 2.530 1.650 0.013 0.103 t P 1.67±0.24 1.93±0.37 3.729 0.000 1.57±0.07 1.83±0.10 13.471 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 在治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)乏力3 例（7.50%）、頭痛2 例（5.00%）、頭暈1 例（2.50%），發(fā)生不良反應(yīng)6 例（15.00%）。觀察組出現(xiàn)頭痛3 例（7.50%）、皮膚瘙癢3 例（7.50%）、腹痛腹瀉2 例（5.00%），發(fā)生不良反應(yīng)8 例（20.00%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無(wú)顯著性差異（χ2=0.346，P=0.556）。且兩組不良反應(yīng)癥狀較輕，不影響后續(xù)的相關(guān)治療和研究結(jié)果。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球HCV 感染率約3%，感染人數(shù)高達(dá)1.95 億人。而中國(guó)HCV 感染率約0.06‰，嚴(yán)重威脅公共健康。HCV 慢性感染會(huì)提升肝硬化、肝功能代償或肝癌的發(fā)病率，且相關(guān)死亡率也明顯升高[4]。臨床認(rèn)為HCV 的感染可能與自身免疫性疾病、糖尿病等疾病有關(guān)，也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，增加了急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已經(jīng)確診感染HCV 患者均會(huì)出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)采取有效的治療措施。在CHC 治療方案中，抗病毒治療是首選，其主要目的是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，減少炎癥介質(zhì)作用，改善并控制肝纖維化進(jìn)展[5]。若患者已經(jīng)出現(xiàn)肝纖維化，也可通過(guò)抗病毒治療根除病毒，延長(zhǎng)患者壽命。

從圖1 治療效果來(lái)看，觀察組采用索磷布韋維帕他韋片的治療效果更高，早期應(yīng)答和完全應(yīng)答患者分別占比40.00%和35.00%，對(duì)照組使用派羅欣，早期應(yīng)答和完全應(yīng)答僅占比15.00%、17.50%（P＜0.05）。這可能與索磷布韋維帕他韋片的作用機(jī)制相關(guān)。HCV 的復(fù)制過(guò)程主要包含3 個(gè)藥物作用靶點(diǎn)，第一個(gè)是轉(zhuǎn)錄并加工HCV 多聚蛋白的NS3/4A 蛋白酶，第二個(gè)是催化HCV-RNA 合成關(guān)鍵的NS5B聚合酶，第三個(gè)是參與病毒復(fù)制和病毒粒子組裝的NS5A 蛋白。索磷布韋維帕他韋片是一種HCV NS5B RNA 依賴性RNA 聚合酶（為病毒復(fù)制所必需）抑制劑，其本質(zhì)是一種核苷酸前體藥物，使用后，在細(xì)胞內(nèi)代謝形成具有一定藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽（GS461203），被NS5B 聚合酶嵌入HCV-RNA 中，通過(guò)向靶向RNA 復(fù)制關(guān)鍵靶點(diǎn)從而抑制病毒復(fù)制，對(duì)HCV 的復(fù)制過(guò)程具有良好的抑制效果。派羅欣雖然也有一定的治療效果，其藥理與索磷布韋維帕他韋片相似，使用后其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥，通過(guò)損害病毒RNA 和蛋白合成，抑制病毒復(fù)制和傳播[6～7]。臨床上之前較為常見(jiàn)和常用的是利巴韋林，但利巴韋林長(zhǎng)期用藥后安全性問(wèn)題不容忽視，藥物在紅細(xì)胞內(nèi)可蓄積數(shù)周，即使終止治療4 周后血漿中仍然有藥物存在，基于安全問(wèn)題，新的指南中其已經(jīng)不單獨(dú)使用。因此，本研究中分別選擇與派羅欣、索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合用藥。索磷布韋維帕他韋片也存在一定安全性問(wèn)題，但主要體現(xiàn)在與其他藥物合并使用后引發(fā)的不良反應(yīng)，如與抗艾滋病、抗癲癇、抗結(jié)核等藥物合并使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致索磷布韋維帕他韋片在血漿中濃度降低，從而影響治療效果[8]。因此，為確保研究的治療效果，在納入研究病例時(shí)就排除了可能出現(xiàn)藥物相互作用的病例。為進(jìn)一步確定藥物的安全性，研究對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.00%、20.00%（P＞0.05），從而確定了索磷布韋維帕他韋片用藥的安全性。

因CHC 病情隱匿且癥狀不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在確診后多已不是早期，甚至在首次就診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)肝纖維化甚至肝硬化，嚴(yán)重影響患者生命安全。臨床研究顯示，多數(shù)患者因不能耐受利巴韋林的副作用而停藥，導(dǎo)致延誤了治療時(shí)機(jī)。世界衛(wèi)生組織建議采用兩種非創(chuàng)傷性檢測(cè)法來(lái)評(píng)判肝臟疾病的分期，可輔助判定患者需要實(shí)施的治療方案。其中一種，是瞬時(shí)彈性成像，即肝臟硬度值，另一種則是以血液測(cè)試為基礎(chǔ)APRI 指數(shù)[9]。測(cè)量肝臟硬度可判斷肝纖維化的程度，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)，可以部分替代肝穿，同時(shí)還能夠應(yīng)用于各類肝病不同階段的病情監(jiān)測(cè)與評(píng)估。索磷布韋維帕他韋片對(duì)肝臟纖維化患者具有一定的安全性，通過(guò)表1 對(duì)比肝臟硬度值可知，治療前兩組數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異（P＞0.05），在治療6 個(gè)月后觀察組肝臟硬度值降低為（5.97±1.63）kPa，而對(duì)照組在治療12 個(gè)月后才降低為（5.46±1.75）kPa，通過(guò)數(shù)據(jù)直接得出索磷布韋維帕他韋片可有效改善肝纖維化狀態(tài)的結(jié)論。APRI 指數(shù)利用天冬氨酶轉(zhuǎn)氨酶（AST）和血小板（PLT）的比率指數(shù)評(píng)估肝纖維化和肝硬化，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行十余年的研究和驗(yàn)證，證實(shí)了其準(zhǔn)確性，并被世界衛(wèi)生組織推薦[10]。本研究中，觀察組APRI 指數(shù)較之對(duì)照組均降低，也進(jìn)一步說(shuō)明了索磷布韋維帕他韋片在改善肝纖維化、延緩病情發(fā)展方面，具有顯著作用。

目前我國(guó)對(duì)CHC 的治療，主要限制是HCV 感染檢出率相對(duì)較低，需要加強(qiáng)對(duì)HCV 的感染篩查，才能更好地控制CHC 的發(fā)病率。尤其針對(duì)靜脈注射吸毒者、需要長(zhǎng)期透析治療的患者等高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)該盡早篩選出感染者，避免病毒傳播。此外，本研究因納入的病例數(shù)相對(duì)較少且隨訪觀察時(shí)間不足，不能確定后續(xù)患者是否存在復(fù)發(fā)情況，在患者篩選和分組方面可能存在選擇性偏倚。建議可以再次納入大量病例數(shù)同時(shí)開(kāi)展其他類型的研究，如前瞻性研究、雙盲性研究或多中心研究等，進(jìn)一步確定索磷布韋維帕他韋片治療CHC 的臨床價(jià)值。

綜合上述，索磷布韋維帕他韋片治療CHC 具有良好的療效，可有效降低并改善肝纖維化狀態(tài)，改善生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)和APRI 指數(shù)，具有一定臨床推廣價(jià)值。