小兒哮喘行肺力咳合劑聯(lián)合氨溴索治療對(duì)肺功能、致炎因子、ADAM33、S1P 的影響

王海浪 黃繪群 徐嬌

（井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院 江西吉安 343000）

小兒哮喘是兒科常見(jiàn)病及多發(fā)病之一，指由多種細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞等）及細(xì)胞組分共同參與的一種氣道慢性炎癥性疾病，患兒多表現(xiàn)為喘息、氣促、咳嗽及呼吸困難等癥狀，多于夜間發(fā)病[1～2]。現(xiàn)階段臨床多采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑等治療，可快速緩解癥狀，減輕哮喘發(fā)作，但長(zhǎng)期或大劑量用藥易引起一系列不良反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。近年氨溴索與肺力咳合劑被廣泛用于小兒哮喘治療，其中氨溴索屬于黏液溶解劑的一種，可對(duì)黏液腺分泌產(chǎn)生抑制，以減少痰液分泌；而肺力咳合劑由多種中藥材組成，具有鎮(zhèn)咳祛痰、清熱解毒功效[3～5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，解整合素- 金屬蛋白酶33（ADAM33）是小兒哮喘的一個(gè)易感基因，與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)；1-磷酸鞘氨醇（S1P）與呼吸道重塑、炎癥損傷及氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)有利于評(píng)估病情及療效[6～7]。本研究探討小兒哮喘應(yīng)用氨溴索與肺力咳合劑聯(lián)合治療對(duì)患兒肺功能、致炎因子、ADAM33、S1P 水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院于2019 年12 月至2021年10 月收治的72 例小兒哮喘患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[8]中小兒哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）影像學(xué)檢查及病歷等資料完整；（3）患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期使用糖皮質(zhì)激素治療者；（2）中途退出者；（3）合并結(jié)核感染者；（4）合并精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（5）合并呼吸衰竭者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（36 例）與治療組（36 例）。對(duì)照組男、女分別為20 例、16 例；年齡2～10 歲，平均（6.15±1.28 歲）。治療組男、女分別為21 例、15例；年齡3～10 歲，平均（6.36±1.31 歲）。兩組一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：JGSDXF2019-011）。

1.2 治療方法 兩組均給予抗感染、平喘、吸氧及鎮(zhèn)靜等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予鹽酸氨溴索注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20183057）治療，10 mg/kg，加入50 ml 濃度為10%的葡萄糖注射液，靜脈滴注給藥，每日2 次，持續(xù)治療7 d。治療組給予氨溴索聯(lián)合肺力咳合劑（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025136）治療，氨溴索用法、用量與對(duì)照組一致。肺力咳合劑15 ml/次口服，每日3 次，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評(píng)估臨床療效，咳嗽、氣促等癥狀消失，無(wú)哮鳴音，肺功能恢復(fù)正常為顯效；咳嗽、氣促等癥狀明顯改善，哮鳴音減少，肺功能改善為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）肺功能：采用MSA99型肺功能測(cè)量?jī)x，由護(hù)理人員于治療前1 d、治療后14 d 測(cè)定用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流量（PEF）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）水平，并計(jì)算FEV1/FVC。（3）致炎因子水平：于治療前、治療后14 d 采集患兒5 ml 靜脈血，離心處理（轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間10 min）后取上清液保存于溫度為-80℃環(huán)境中待檢。采用全自動(dòng)生化儀，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平。（4）血清學(xué)指標(biāo)：選用Thermo MK3 型酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清ADAM33、S1P 水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、腹瀉、頭暈及嗜睡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（符合正態(tài)分布）、計(jì)數(shù)資料分別用（±s）、%表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 治療組治療總有效率（94.44%）高于對(duì)照組（69.44%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組肺功能指標(biāo)對(duì)比 治療前1 d 兩組FVC、FEV1、PEF 及FEV1/FVC 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組FVC、FEV1、PEF及FEV1/FVC 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

FEV1/FVC（%）治療前1 d時(shí)間 組別 n FVC（L）FEV1（L）PEF（L/s）對(duì)照組治療組36 36 t P治療后14 d對(duì)照組治療組36 36 t P 2.13±0.24 2.11±0.25 0.346 0.730 2.71±0.25 3.19±0.42 5.892 0.000 1.54±0.16 1.51±0.21 0.682 0.498 2.39±0.28 2.98±0.64 5.067 0.000 1.88±0.54 1.85±0.61 0.221 0.826 2.33±0.45 2.71±0.46 3.543 0.001 51.46±4.05 51.27±4.06 0.199 0.843 74.26±5.65 85.65±6.42 7.991 0.000

2.3 兩組致炎因子水平對(duì)比 治療前1 d 兩組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組致炎因子水平對(duì)比（±s）

表3 兩組致炎因子水平對(duì)比（±s）

時(shí)間 組別 n IL-4（ng/L） IL-6（ng/L） IL-8（μg/L） IL-17（ng/L）治療前1 d 對(duì)照組治療組36 36 t P治療后14 d 對(duì)照組治療組36 36 t P 33.41±4.62 33.15±4.78 0.235 0.815 19.29±4.54 10.33±2.45 10.421 0.000 171.58±19.54 171.23±19.12 0.077 0.939 146.26±28.46 128.33±26.65 2.759 0.007 51.56±13.54 51.88±13.11 0.102 0.919 37.16±10.56 23.65±5.14 6.902 0.000 9.65±1.65 9.54±1.75 0.274 0.785 7.87±1.58 5.12±1.06 8.672 0.000

2.4 兩組血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比 治療前1 d 兩組ADAM33、S1P 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組ADAM33、S1P 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表4 兩組血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比（±s）

時(shí)間 組別 n ADAM33（pg/ml） S1P（nmol/L）治療前1 d 對(duì)照組治療組36 36 t P治療后14 d 對(duì)照組治療組36 36 t P 46.87±7.26 46.29±7.54 0.332 0.741 30.69±7.78 23.21±6.45 4.441 0.000 1 904.26±205.54 1 905.31±205.48 0.022 0.983 1 539.25±115.26 1 246.36±184.28 8.085 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.33%）低于對(duì)照組（30.56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

小兒哮喘是氣道慢性炎癥性疾病之一，近年來(lái)該病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，具有反復(fù)發(fā)作、病情遷延不愈等特點(diǎn)。由于哮喘患兒氣道重塑明顯，而在氣道纖維化過(guò)程中氣道重塑起到促進(jìn)作用，且對(duì)上皮細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，多采用氨溴索與肺力咳合劑聯(lián)合治療，以快速緩解癥狀。氨溴索是一種黏液溶解劑，可對(duì)漿液分泌產(chǎn)生促進(jìn)作用，達(dá)到降低痰液黏度的目的，促使痰液易于咳出。肺力咳合劑是一種中成藥，主要成分包括白花蛇舌草、百部、黃芪、前胡、紅花、龍膽及紅花等，具有清熱解毒、祛痰止咳功效，可促進(jìn)氣道平滑肌舒張，以達(dá)到解除氣道痙攣的目的，二者聯(lián)合用藥療效已得到臨床廣泛肯定。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療總有效率（94.44%）高于對(duì)照組（69.44%）；治療后14 d 治療組FVC、FEV1、PEF 及FEV1/FVC 水平均高于對(duì)照組；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.33%）低于對(duì)照組（30.56%），證實(shí)肺力咳合劑聯(lián)合氨溴索治療小兒哮喘，有利于提高療效，減少不良反應(yīng)，并促進(jìn)肺功能改善。分析原因，氨溴索可對(duì)哮喘患兒氣道杯狀細(xì)胞增生（GCH）產(chǎn)生抑制作用，以達(dá)到防治哮喘的目的。分析其作用機(jī)制可能與氨溴索可對(duì)炎癥介質(zhì)釋放產(chǎn)生抑制，促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成等有關(guān)。其次，氨溴索可對(duì)杯狀細(xì)胞中酸性糖蛋白合成產(chǎn)生抑制，并促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)（PS）分泌，而PS 可于局部形成阻止吸入顆粒物質(zhì)滲透的屏障，具有抑制過(guò)敏性炎癥的作用[10]。肺力咳合劑成分中包括白花蛇舌草、百部、黃芪、梧桐根、紅花、龍膽及紅管藥等，其中梧桐根具有羽扇酮、木藍(lán)堿等成分，可對(duì)氣道痙攣產(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)平滑肌舒張，以減輕黏膜水腫程度，幫助患兒增強(qiáng)呼吸；紅花龍膽含有龍膽寧堿、紅花龍膽苷等成分，可快速緩解氣道痙攣性收縮，且具有平喘效果，可對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，以促進(jìn)肺功能改善；紅管藥含有木栓酮、乙酸毛葉酯等成分，不僅可對(duì)痰液分泌產(chǎn)生抑制，還可促進(jìn)支氣管纖毛加速運(yùn)動(dòng)，幫助患兒排出痰液[11～13]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，氣道細(xì)胞因子、致炎因子等均在小兒哮喘發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。IL-4 是一種促炎癥反應(yīng)因子，由Th2 淋巴細(xì)胞合成及分泌，可對(duì)Th0 分化為Th2 產(chǎn)生促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)Th1 產(chǎn)生抑制作用，以誘導(dǎo)哮喘發(fā)病[14]。IL-6 由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，IL-8 則由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌，兩者均可對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生介導(dǎo)作用，增加黏液分泌，進(jìn)而誘發(fā)氣道高反應(yīng)性。IL-17 由T 淋巴細(xì)胞分泌，可對(duì)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生活化效應(yīng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞大量聚集于氣道，進(jìn)而誘發(fā)哮喘[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童比較，小兒哮喘患兒外周血IL-4、IL-6、IL-8 及IL-17 水平均明顯升高，且病情嚴(yán)重者以上因子水平更高。ADAM33 是一種哮喘易感基因，不僅具有金屬蛋白酶活性，還具有解整合素活性，可通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)參與哮喘發(fā)病過(guò)程中氣道重塑及炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程[16]。S1P 是一種炎癥標(biāo)志物，由肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成及分泌，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖等均有重要作用，一方面可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞活化脫顆粒，達(dá)到加重氣道炎性滲出的目的；另一方面對(duì)平滑肌纖維形成與分化產(chǎn)生促進(jìn)作用，參與氣道重塑。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后14 d 治療組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17水平均低于對(duì)照組；治療后14 d 治療組ADAM33、S1P 水平均低于對(duì)照組，提示氨溴索聯(lián)合肺力咳合劑治療小兒哮喘，可促進(jìn)IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、ADAM33 及S1P 等表達(dá)下調(diào)，達(dá)到改善氣道炎癥反應(yīng)的目的，并緩解氣道高反應(yīng)性。分析原因，肺力咳合劑中含有紅管藥、百部、黃芪及白花蛇舌草等藥物，其中黃芪可清熱燥濕，紅花龍膽可清熱解毒，百部可潤(rùn)肺止咳，前胡可清熱散風(fēng)，紅管藥可止咳化痰，白花蛇舌草可清熱解毒，諸藥合用共奏清熱解毒、止咳化痰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪不僅可提高機(jī)體抵抗力，還可改善免疫功能；前胡可減少呼吸道分泌物，有利于減輕炎癥反應(yīng)。氨溴索具有抗氧化作用，可減少炎癥介質(zhì)釋放，以降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。肺力咳合劑聯(lián)合氨溴索治療可起到協(xié)同作用，不僅對(duì)氣道免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，糾正Th1/Th2 免疫平衡，對(duì)致炎因子如IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 等表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，以此減輕患兒氣道對(duì)致炎因子的高反應(yīng)性，還可通過(guò)對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生抑制，達(dá)到下調(diào)S1P、ADAM33 水平的目的[17～18]。

綜上所述，小兒哮喘應(yīng)用氨溴索聯(lián)合肺力咳合劑治療，可促進(jìn)肺功能改善，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。