自制益氣滋陰利濕顆粒聯合HAART 治療艾滋病的臨床療效和安全性分析*

楊志林 周驥 謝輝 岳良明 任永會 楊佳群# 趙文華 杜可

（1 四川省廣元市中醫(yī)醫(yī)院感染科 廣元 628000；2 四川省廣元市精神衛(wèi)生中心感染科 廣元 628000）

艾滋?。ˋIDS）是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）所引起的一種治療難度較大的重大傳染性疾病[1]，屬于嚴重威脅國民健康的重要公共衛(wèi)生問題。1981年美國首次報告艾滋病[2]。高效抗逆轉錄病毒（HAART）是艾滋病患者的主要臨床治療方法，較為有效地改善了患者的預后效果，但因存在耐藥、毒副反應、終身服藥等諸多問題，導致其治療效果顯著受限[3～4]。艾滋病在古代中醫(yī)學文獻中沒有相關記載，但其免疫血特征和中醫(yī)病因病機中的“正氣存內，邪不可干”“整體觀念”等觀點十分類似，中醫(yī)學認為AIDS 的主要病機可總結為氣虛、瘀阻、濕（痰）困，因此中醫(yī)治療AIDS 以扶正祛邪、益氣滋陰為主[5]。而益氣滋陰利濕顆粒的主要成分為當歸六黃湯加白術，該方功善滋陰瀉火、固表止汗，主治陰虛火旺型盜汗證，近年常被用于治療自身免疫系統疾病、皮膚病、慢性口腔潰瘍等病癥，療效較為確切。此方加一味白術既能健脾除濕，又可防苦寒藥傷及脾胃，正與艾滋病的病機氣血兩虛為本，熱（濕）毒內蘊、夾痰、夾瘀為標相合，具有益氣健脾、滋陰瀉火（調整陰陽）、活血化瘀、除濕功效，其主治涵蓋了HIV 各期病機特點[6]。本研究觀察益氣滋陰利濕顆粒聯合HAART 抗病毒治療HIV/AIDS 的臨床療效及安全性?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取就診于廣元市第三人民醫(yī)院（傳染病醫(yī)院）HIV/AIDS 患者20 例為研究對象，其中男16 例，女4 例；年齡21～69 歲，平均（44.00±13.78）歲；全部為異性性傳播；患者檢出時間在3 個月內。根據初診順序及簡單隨機分組法分為對照組和治療組，各10 例。治療組男9 例，女1 例；年齡25～69 歲，平均（44.50±14.58）歲。對照組男7 例，女3 例；年齡21～67 歲，平均（43.50±13.71）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過（編號：2018011）。

1.2 診斷標準 參照中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組修訂《中國艾滋病診療指南（2018版）》[7]中的診斷標準。

1.3 納入與排除標準 納入標準：年齡18～70 歲；符合診斷標準；擬接受HAART 藥物治療；意識清晰，并簽訂知情同意書。排除標準：妊娠或本研究過程中妊娠；患有精神疾??；慢性腎功能不全；合并血液病或入住ICU 病房；已經在使用中藥治療；課題組認定其他不適合的病例。剔除與脫落標準：凡不符合納入標準而誤入的病例；雖符合納入標準但治療后無任何記錄；未按規(guī)定治療服藥或資料不全等影響評價和安全性判斷的病例；發(fā)生嚴重不良事件或并發(fā)癥，經一般處理仍不緩解的病例。

1.4 治療方法 對照組予HAART 一線方案治療：替諾福韋（Tenofovir,TDF）+拉米夫定（Lamivudine,3TC）+ 依非韋倫（Efavirenz, EFV）治療，TDF 300 mg、EFV 600 mg、3TC 300 mg，每天早晨口服1 次。治療組在對照組基礎上服用益氣滋陰利濕顆粒（華潤三九藥業(yè)中藥配方顆粒）治療。處方組成：黃芪60 g，當歸12 g，白術12 g，黃連3 g，黃柏3 g，黃芩3 g，生地黃12 g，熟地黃12 g。用法：每日1 劑，分2 次早晚開水溶解后口服，與抗病毒藥間隔1 h。治療12 個月。療程結束后兩組繼續(xù)HAART 治療。

1.5 觀察指標 （1）臨床療效指標：于治療前及治療6 個月、12 個月檢測兩組外周血中CD4+T 淋巴細胞計數及人類免疫缺陷病毒核糖核酸（HIV-RNA）病毒載量。（2）安全性指標：治療前，所有患者行血清生化指標[血清總蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Cr）]、血常規(guī)[血紅蛋白（HGB）、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）]檢測。于治療6 個月再次檢測兩組血常規(guī)、血清生化（肝腎功能）指標。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0 軟件分析數據。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后CD4+T 淋巴細胞計數對比 治療前，兩組CD4+T 細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月、12 個月后，兩組CD4+T細胞計數較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療12 個月后，治療組CD4+T 細胞計數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組1例基線CD4+T 細胞計數62 個/μl，在用藥6 個月時達192 個/μl；對照組1 例基線CD4+T 細胞計數46個/μl，在6 個月內因并發(fā)癥死亡。見表1。

表1 兩組治療前后CD4+T 細胞計數對比（個/μl，±s）

表1 兩組治療前后CD4+T 細胞計數對比（個/μl，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療6 個月 治療12 個月治療組對照組10 10 t P 293.40±285.71 235.10±107.69 0.604 0.554 445.44±346.59*351.33±170.04*0.771 0.451 440.75±88.58*314.25±98.77*3.015 0.007

2.2 兩組治療前后HIV-RNA 病毒載量對比 治療前，兩組病毒載量比較無顯著差異（P＞0.05）；治療6個月、12 個月后，兩組病毒載量均較治療前下降，且治療組病毒載量低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HIV-RNA 病毒載量對比（copies/ml，±s）

表2 兩組治療前后HIV-RNA 病毒載量對比（copies/ml，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療6 個月 治療12 個月治療組10對照組10 t P 56316.10±14156.98 57178.30±13376.95 0.140 0.890 358.89±74.69*956.01±115.92*13.693 0.000 472.59±85.63*1135.47±154.37*11.875 0.000

2.3 兩組治療前后安全性指標對比 治療前后，兩組血清生化指標、血常規(guī)指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3、表4。

表3 兩組治療前與治療6 個月血清生化指標比較（±s）

表3 兩組治療前與治療6 個月血清生化指標比較（±s）

ALT（U/L）治療前 治療后治療組對照組組別 n TP（μmol/L）治療前 治療后ALB（g/L）治療前 治療后37.78±9.25 39.80±13.71 0.679 0.506組別 n AST（U/L）治療前 治療后10 10 t P 16.21±8.69 15.51±8.39 0.183 0.857 11.61±5.04 9.42±2.28 1.252 0.227 42.89±3.66 45.50±2.90 1.700 0.106 45.32±1.20 46.37±2.60 1.160 0.261 24.28±7.17 26.42±5.35 0.756 0.459 Cr（μmol/L）治療前 治療后治療組對照組ALP（U/L）治療前 治療后10 10 t P 43.88±6.95 45.05±6.32 0.394 0.698 32.44±8.84 26.22±8.60 1.595 0.128 95.73±14.55 100.22±21.90 0.540 0.596 113.89±40.91 119.22±47.72 0.268 0.792 72.83±15.70 68.96±17.70 0.517 0.611 64.57±12.70 64.73±10.16 0.031 0.976

表4 兩組治療前與治療6 個月血常規(guī)比較（±s）

表4 兩組治療前與治療6 個月血常規(guī)比較（±s）

PLT（×109/L）治療前 治療后治療組對照組組別 n WBC（g/L）治療前 治療后HGB（×109/L）治療前 治療后RBC（×1012/L）治療前 治療后10 10 t P 5.29±1.93 5.88±2.48 0.594 0.560 5.15±1.43 5.63±1.40 0.758 0.458 131.10±24.66 141.50±21.80 0.999 0.331 142.10±14.01 127.44±50.48 0.885 0.388 4.42±0.76 4.44±0.51 0.069 0.946 4.68±0.42 4.38±0.42 1.597 0.128 151.20±45.54 195.00±72.67 1.615 0.124 178.30±122.55 166.89±91.10 0.236 0.816

3 討論

艾滋病為感染HIV 而引發(fā)的全身性疾病。艾滋病具有較高的傳染性，并且可發(fā)病于各年齡段人群。據相關數據統計，2019 年全世界艾滋病患者數量在4 000 萬左右，而我國現存艾滋病患者的數量約為90 萬，每年我國因艾滋病死亡人數約為3 萬[8～9]。艾滋病初期患者常沒有顯著癥狀，伴隨疾病的演進，患者可發(fā)生發(fā)熱、腹瀉、體重顯著下降等癥狀[10]。而隨著疾病發(fā)展到晚期，患者還可出現腫瘤、癌癥等嚴重威脅患者身體健康的疾病。

抗病毒治療是艾滋病治療的關鍵，也是其最主要的治療方法，而病毒載量是評估艾滋病患者病情發(fā)展狀態(tài)以及預后效果的“金標準”[11]。而HIV-1 RNA 表達水平也能夠在一定程度上反映艾滋病患者體內病毒活躍狀態(tài)。HIV 屬逆轉錄病毒，主要“攻擊”人體免疫系統，國際上將CD4+T 細胞計數及病毒載量作為診治HIV/AIDS 療效重要的評價依據。HAART 治療極大地改善了HIV 患者的預后，但仍存在免疫重建不良及耐藥、毒副反應、終身服藥等問題[12]。1988 年于坦桑尼亞臨床就對中醫(yī)藥在艾滋病的診治方面開始了研究，并且獲取了大量實驗數據和資料[13]。臨床上通過分析導致“艾滋病”發(fā)病的誘因，其主要傳播方式和臨床癥狀，中醫(yī)學將“艾滋病”歸類于“伏氣溫病、虛勞、疫病”等范疇[14]。王曉雪等[15]根據艾滋病不同時期將其分為急性期、無癥狀期、發(fā)病期共12 種證型。但臨床中證候常為寒熱錯雜或虛實夾雜，用藥也會隨之發(fā)生變動，攻補同施、標本兼治。艾滋病的證候具有“內實外虛、動態(tài)時空、多維界面”的特點，并且具有一定的“高維性”特點，對證候的高維性進行降維處理，執(zhí)簡馭繁，成為臨床研究的關鍵問題[16]。本研究總結認為其以氣血兩虛為本，熱毒內蘊、夾痰、夾瘀為標。因此首次提出“益氣滋陰利濕”治療方法。該藥方由華潤三九藥業(yè)中藥配方顆粒調配，加開水即可服用，每天2 次，增加患者的依從性。這種治療方法充分發(fā)揮中西藥多靶點、多途徑、多層次抑制病毒、調節(jié)機體免疫的協同作用。

病毒載量下降對減少傳染和預防性傳播具有重要意義，且在一定程度上代表了艾滋病病情愈后效果[17]。本研究中，治療組病毒載量在治療第6 個月和第12 個月顯著低于對照組，說明中藥參與能快速抑制病毒復制，并在減少傳染、降低傳播率中發(fā)揮重要作用。此外，研究顯示治療12 個月后，治療組CD4+T 細胞計數高于對照組，差異有統計學意義。其中，治療組1 例基線CD4+T 細胞計數62 個/μl，在用藥6 個月時達192 個/μl，而對照組1 例基線CD4+T細胞計數46 個/μl，在6 個月因并發(fā)癥死亡，這也提示了中醫(yī)參與治療對提高CD4+T 細胞、免疫重建恢復、減少并發(fā)癥方面有較好作用。只是本研究可能因為入組病例少，不能充分顯示治療組對CD4+T 細胞提升的效果。兩組治療前后血清血生化（肝腎功能）、血常規(guī)指標比較無顯著性差異，說明HAART 和中藥治療無肝腎功能、造血系統毒性，耐受良好，其用藥安全性較高。

益氣滋陰利濕顆粒由當歸六黃湯加白術組成，其方出自金代名醫(yī)李東垣的《蘭室秘藏》，方中黃芪用量最大，黃芪益氣健脾為君藥；黃連、黃柏、黃芩三藥苦寒，一則滋陰降火，二則清熱利濕、調和腸胃可清三焦之濕為臣；生地黃、熟地黃滋陰養(yǎng)血補血為佐；黃芪配當歸益氣補血，同時當歸兼有活血化瘀作用為使藥[18～19]。加一味白術能健脾除濕，又可防苦寒藥傷及脾胃。現代醫(yī)學研究發(fā)現，黃芪具有抗自由基損傷、抗腫瘤、增強機體免疫力作用，相關研究從分子生物學水平證實了黃芪確實有阻止CD4+T 細胞、CD8+T 細胞死亡，阻斷HIV 病毒復制，提高免疫力以及治療艾滋病的作用[20]。當歸及其萃取物阿魏酸鈉和當歸多醣對單核-巨噬細胞系統有明顯的刺激作用，并且還能夠幫助免疫功能異常的機體得以及時的恢復和調整[21]。白術能刺激Thl 型淋巴細胞增殖，調節(jié)人體免疫反應[22]。黃連、黃柏、黃芩有抗病毒、抗細菌作用，生地黃、熟地黃有促進造血干細胞和骨髓紅系造血祖細胞CFU-E 生成的作用[23～24]。本方配方嚴謹，絲絲相扣，能調節(jié)機體內在平衡，提高人體免疫功能，因此能顯著提升患者的CD4+T 細胞計數，抑制病毒載量和緩解其臨床癥狀，為艾滋病的診治和綜合干預提供了新的方法。

綜上所述，益氣滋陰利濕顆粒結合西醫(yī)HAART 治療艾滋病的臨床療效高于單純HAART常規(guī)治療，能快速降低病毒載量，提升CD4+T 淋巴細胞，減少并發(fā)癥，且臨床應用安全，無肝腎毒性。中藥益氣滋陰利濕可作為貫穿HIV 感染各期的基礎治療方法，值得臨床推廣使用。本研究尚存在部分局限之處，如受條件限制，研究所選取樣本容量較小，無法從大規(guī)模數據中得出更為可靠的結論。在今后的研究中，可以延長實驗周期，增加樣本數量，以便于得出更為可靠的結論。