白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療腎移植術(shù)后進(jìn)展期尿路上皮癌1例報(bào)告

肖龍仁 張鋼

腎移植術(shù)后患者尿路上皮癌發(fā)病率偏高，其中馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy, AAN)患者發(fā)病率更高。腫瘤一旦發(fā)展到進(jìn)展期，尤其是在以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療失敗后，目前臨床上尚無(wú)統(tǒng)一且耐受性良好的二線(xiàn)治療方案。本文報(bào)道1例白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療腎移植術(shù)后進(jìn)展期尿路上皮癌的病例，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)其診斷、治療進(jìn)行探討。

患者，女，57歲，既往有AAN病史10年，腎移植術(shù)后6年，服用他克莫司、嗎替麥考酚酯及潑尼松治療。入院查體：輕度貧血；腹部平軟，右下腹部可觸及移植腎臟；膀胱區(qū)輕壓痛；雙腎區(qū)無(wú)叩痛。血常規(guī)：紅細(xì)胞3.19×1012/L，血紅蛋白97 g/L。血生化：血肌酐102.2 μmol/L，尿素5.8 mmol/L。腹部MRI：膀胱惡性腫瘤侵犯右側(cè)漿膜及腹膜，累及右側(cè)移植腎輸尿管膀胱吻合口，并移植腎盂、輸尿管擴(kuò)張積水；左腎盂惡性腫瘤；腹膜后、盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(圖1)。胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤(圖2A、B、C)。ECT：移植腎GFR 61.31 ml/min?；驒z測(cè)：TP53、ERBB2、PDGFRA突變，腫瘤/免疫細(xì)胞程序性死亡蛋白配體1(programmed cell death-ligand 1,PDL-1)陽(yáng)性率15%。患者1年半前彩超檢查示膀胱腫物，行經(jīng)尿道膀胱病損等離子電切術(shù)，術(shù)后病理示腺性膀胱炎。術(shù)后予吉西他濱膀胱灌注治療，患者出現(xiàn)尿急、尿頻及下腹部疼痛，診斷為化學(xué)性膀胱炎。予透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療，癥狀稍緩解。之后患者反復(fù)出現(xiàn)尿頻、尿急及下腹部疼痛并在多家醫(yī)院就診，均診斷為膀胱炎。1個(gè)月前患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，呈淡紅色，伴有下腹部疼痛，膀胱鏡檢查示膀胱右側(cè)壁及三角區(qū)彌漫性乳頭樣腫瘤，累及移植輸尿管開(kāi)口?；顧z病理：高級(jí)別尿路上皮癌。

考慮患者有移植腎輸尿管積水、腎功能不全，GFR 61.31 ml/min，且PDL-1為陰性，未予順鉑化療以及免疫治療，予吉西他濱1.6 g單藥化療，3周為一個(gè)化療周期，第1、8天靜脈給藥。治療1個(gè)周期后復(fù)查MRI(圖1B)及胸部CT(圖2D、E、F)示原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶繼續(xù)進(jìn)展，移植腎積水加重。予更換西羅莫司、咪唑立賓免疫抑制治療，改用白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊化療。白蛋白紫杉醇第1天200 mg、第8天100 mg靜脈給藥，替吉奧膠囊第1～14天50 mg，每天2次，3周為1個(gè)周期?；熎陂g無(wú)Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，有Ⅰ、Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為交替性腹瀉、便秘，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；Ⅱ級(jí)白細(xì)胞減少，化療結(jié)束后恢復(fù)正常。第3周期復(fù)查血肌酐下降至46.2 μmol/L。5個(gè)周期后復(fù)查腹部MRI(圖1C)及胸部CT(圖2G、H、I)示腫瘤緩解。

A：化療前，膀胱腫瘤累及移植輸尿管及左側(cè)盆腔，移植腎積水；B：吉西他濱化療1個(gè)周期后，膀胱病灶繼續(xù)進(jìn)展，移植腎積水加重；C：白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧化療5個(gè)周期后，膀胱病灶縮小明顯，移植腎積水消失圖1 腹部MRI T2加權(quán)像

討論我國(guó)腎移植受體惡性腫瘤以尿路上皮癌最為多見(jiàn)[1]，而AAN患者發(fā)病率更高[2]。本例患者有AAN病史，為尿路上皮癌高?；颊?。患者膀胱病損電切術(shù)后病理為腺性膀胱炎，且術(shù)后膀胱灌注出現(xiàn)化學(xué)性膀胱炎，忽視了同時(shí)合并尿路上皮腫瘤的可能性；患者依從性差，術(shù)后未定期行影像學(xué)檢查及膀胱鏡檢查，導(dǎo)致腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。

目前治療進(jìn)展期尿路上皮癌的一線(xiàn)化療方案，是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+阿霉素+順鉑以及順鉑+吉西他濱方案為主[3]。然而一線(xiàn)化療方案失敗后，現(xiàn)無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線(xiàn)化療方案。

白蛋白紫杉醇為紫杉醇的新型制劑，抗腫瘤作用更強(qiáng)，毒副作用及過(guò)敏反應(yīng)更少[4]。Ko等[5]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇對(duì)鉑類(lèi)耐藥的進(jìn)展期尿路上皮癌患者的總有效率達(dá)27.7%，總體3個(gè)月及6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為72.5%、49.0%。替吉奧是一種新的口服氟尿嘧啶類(lèi)衍生物，Ide等[6]研究發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合伊立替康可明顯抑制膀胱腫瘤生長(zhǎng)。彭小波等[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧二線(xiàn)治療進(jìn)展期胰腺癌，療效確切,且不良反應(yīng)可以耐受。目前白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧用于治療進(jìn)展期尿路上皮癌鮮有報(bào)道，本病例在一線(xiàn)化療方案失敗后，嘗試使用該方案治療，治療效果顯著，且不良反應(yīng)少，耐受良好，患者住院時(shí)間短。近年來(lái)免疫治療進(jìn)展較快，Ye等[8]研究發(fā)現(xiàn)PDL-1抑制劑替雷麗珠單抗對(duì)既往接受過(guò)鉑類(lèi)藥物化療方案且PDL-1陽(yáng)性的晚期尿路上皮癌患者的有效率為24%。本例患者的腫瘤/免疫細(xì)胞PDL-1表達(dá)率為15%，PDL-1陰性，故未使用免疫治療。

對(duì)于有AAN病史的腎移植患者，應(yīng)提高警惕，密切隨訪。如病情發(fā)展為進(jìn)展期尿路上皮癌，一線(xiàn)化療方案失敗后，可嘗試白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療，該方案耐受性良好,值得進(jìn)一步臨床研究。

A、B、C ：化療前，右肺見(jiàn)多處轉(zhuǎn)移病灶；D、E、F：吉西他濱化療1個(gè)周期后，右肺轉(zhuǎn)移病灶增大，左肺新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶；G、H、I：白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧化療5個(gè)周期后，雙肺轉(zhuǎn)移病灶減少、縮小圖2 胸部CT