氬氦刀冷凍消融治療肺黏液表皮樣癌1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

江 洋,彭昭文,易舒婧,尤海玲,馮高飛,劉傳波,胡凱文

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤科，廣東 深圳 518000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078）

肺黏液表皮樣癌是一類罕見的肺部惡性腫瘤，最早在1952年由SMETANA首次報道，其發(fā)病率較低，約占原發(fā)性肺癌的1%～2%［1］，常見于30～40歲人群，以男性患者居多，兒童和青少年亦不少見［2］。肺黏液表皮樣癌不同于類癌和腺樣囊性癌等低度惡性腫瘤，部分可表現(xiàn)為高度惡性，進(jìn)展快，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于肺黏液表皮樣癌的治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療模式，參考常規(guī)的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，但治療效果并不理想［3］。氬氦刀冷凍消融是腫瘤患者局部治療的一項重要手段，廣泛應(yīng)用于不可切除的晚期肺癌患者，然而肺黏液表皮樣癌因發(fā)病率低和臨床病例少，國內(nèi)少有相關(guān)文獻(xiàn)報道。本研究報道1例術(shù)后復(fù)發(fā)且無法手術(shù)切除的高級別肺黏液表皮樣癌患者，采用氬氦刀冷凍消融方法治療，療效較好，無進(jìn)展生存期至2021年9月已達(dá)32個月，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料復(fù)習(xí)，探討該治療模式的有效性和安全性，以期為肺黏液表皮樣癌患者的治療提供臨床指導(dǎo)和參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，男性，59歲，因“診斷肺癌1年余，乏力1周”入院?；颊?018年8月因出現(xiàn)咯血就診于深圳市第九醫(yī)院，肺部CT檢查考慮右肺肺癌。同月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，行右上肺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理診斷：高級別肺黏液表皮樣癌。2018年10月就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，行培美曲塞+奈達(dá)鉑化療4周期，化療后評價為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。2019年1月開始行單藥奧西替尼治療，1個月后評價為PD，予以多西他賽+順鉑+貝伐珠單抗治療4周期，化療評價為疾病穩(wěn)定 （stable disease，SD），但患者因乏力、虛弱和口腔黏膜出血等不良反應(yīng)拒絕進(jìn)一步化療，為求進(jìn)一步中西醫(yī)結(jié)合治療，于2019年7月就診于本院。入院時癥狀：神清，精神可，乏力，無頭暈，無頭痛，無咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無腹脹腹痛，大便稀溏，夜尿頻數(shù)，睡眠差，納差。

1.2 診療經(jīng)過 入院時肺部增強(qiáng)CT示：兩側(cè)胸廓對稱，右上肺縱隔旁見團(tuán)塊影，密度減低，CT值為29～43 Hu，胸膜邊緣模糊，大小為68 mm×40 mm，增強(qiáng)后動脈期CT值為73 Hu，靜脈期CT值為83 Hu，右肺門及縱隔可見淋巴結(jié)影（圖1）。

圖1 肺黏液表皮樣癌患者術(shù)前CT增強(qiáng)影像Fig.1 Preoperative CT-enhanced images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma

1.3 診斷和治療 患者臨床確診為肺黏液表皮樣癌，根據(jù)2019年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）頒布的第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，患者分期為T4N2M0，臨床分期為ⅢB期。因腫瘤較大，侵犯縱隔，無法完全切除。2019年8月在CT下行右肺腫物氬氦刀冷凍消融術(shù)（圖2）。2019年10月復(fù)查肺部CT：右上肺縱隔旁團(tuán)塊影較前明顯縮小，密度減低，CT值為34 Hu，大小為23 mm×26 mm，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化，右肺門及縱隔淋巴結(jié)亦較前縮小（圖3）。

圖2 肺黏液表皮樣癌患者氬氦刀冷凍消融術(shù)中影像Fig.2 Intraoperative images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma during argon-helium knife cryoablation

1.4 隨 訪 患者術(shù)后定期于本院門診口服中藥養(yǎng)肺方（沙參、麥冬、天冬、五味子、白花蛇舌草和半夏等加減）進(jìn)行益氣養(yǎng)陰治療，共32個月。定期于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CT，腫瘤未見增大，評價為SD。近期因深圳新冠肺炎疫情原因未能來院診療，電話隨訪，無特殊不適，囑繼續(xù)口服中藥調(diào)理。

2 討 論

肺黏液表皮樣癌是一類罕見的肺部惡性腫瘤。在影像學(xué)上，肺黏液表皮樣癌CT表現(xiàn)為支氣管內(nèi)類圓形或分葉狀腫塊，伴有阻塞性炎癥或肺不張，腫塊密度均勻，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化［4］；PET-CT檢查，肺黏液表皮樣癌的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）＞2.5，且隨著惡性程度的增加和糖酵解增多，分化程度越低，SUV越高［5］。病理表現(xiàn)上，肺黏液表皮樣癌是涎腺型惡性腫瘤，由黏液細(xì)胞、中間型細(xì)胞和表皮樣細(xì)胞構(gòu)成，根據(jù)形態(tài)學(xué)特征，將其分為低級別和高級別二大類［6］。低級別腫瘤中可見到黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞，未見核分裂；高級別腫瘤中黏液細(xì)胞少見，核分裂多見［7］。Ki67可作為判斷腫瘤高低級別的一項指標(biāo)，其表達(dá)越高，判定為高級別腫瘤的可能性越大，而高級別腫瘤因更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且預(yù)后更差［8］。

肺黏液表皮樣癌患者的臨床表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為支氣管刺激和堵塞，以咳嗽和咳痰為常見首發(fā)癥狀，隨病情進(jìn)展會出現(xiàn)咯血和胸痛等，若腫瘤病灶較小或位于周邊，也可無癥狀［9］。對于肺黏液表皮樣癌的治療，早期無轉(zhuǎn)移的患者，外科手術(shù)是首選方案［10］，完整切除病灶并縱隔淋巴結(jié)清掃對患者長期生存至關(guān)重要。失去手術(shù)機(jī)會的晚期患者，治療方案同其他非小細(xì)胞肺癌。肺黏液表皮樣癌患者的預(yù)后與其病理分型有密切關(guān)聯(lián)，低級別癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，Ⅰ和Ⅱ期患者術(shù)后5年生存率可達(dá)100%［11］，且不須行術(shù)后輔助放化療。而高級別癌的病理分型差，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且難以手術(shù)治療，治療方案選擇含鉑雙藥化療，但是效果并不理想，5年生存期僅為11.8%［12］。近年來，有學(xué)者［13］將酪氨酸酶抑制劑應(yīng)用于肺黏液表皮樣癌的治療中，大多數(shù)患者即使并沒有EGFR基因的突變，也可取得一定的療效，但是由于樣本量不足還需進(jìn)一步研究。

2005年國內(nèi)首次報道通過冷凍消融治療肺癌的案例［14］，與外科手術(shù)比較，冷凍消融作為一種微創(chuàng)外科治療技術(shù)，具有更廣泛的適應(yīng)證，特別適用于高齡、無法耐受手術(shù)、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會和晚期腫瘤局部病灶進(jìn)展而內(nèi)科治療無效的患者［15］。與其他微創(chuàng)消融如微波消融比較，射頻消融具有減輕疼痛和激發(fā)腫瘤免疫效應(yīng)等優(yōu)勢［16］。氬氦刀冷凍消融通過氬氦氣為媒介，最低可將腫瘤組織迅速冷凍－196℃，而后升溫到接近80℃，由此通過改變細(xì)胞內(nèi)外滲透壓直接損傷腫瘤細(xì)胞，破壞腫瘤微血管，在冷熱交替的過程中再次加重血管內(nèi)皮的損傷，引起機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究［17］顯示：對于早期非小細(xì)胞肺癌，冷凍消融患者的5年生存率接近Ⅰ期肺亞葉切除術(shù)。在失去手術(shù)機(jī)會的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療中，氬氦刀冷凍消融仍舊可以提高患者的生活質(zhì)量，延長患者無進(jìn)展生存期和總生存期［18］。肺黏液表皮樣癌發(fā)病率低，樣本量小，冷凍治療的效果尚不明確，但個案報道［19］仍可顯示其是一種微創(chuàng)和安全有效的治療方法。

圖3 肺黏液表皮樣癌患者氬氦刀冷凍術(shù)后復(fù)查增強(qiáng)CT影像Fig.3 Enhanced CT images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma after argon-helium knife cryoablatrom

腫瘤綠色治療的核心是在保證患者生活質(zhì)量的前提下帶瘤生存，延長患者的生存期。將傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所提到的：“大毒治病，十去其六；大積大聚，衰其大半而止”的理論融入到現(xiàn)代腫瘤的治療中去，以現(xiàn)代科技手段如冷凍消融和血管介入等微創(chuàng)、無創(chuàng)的治療方式治療惡性腫瘤［20］。在治療方式上，冷凍消融的冰球覆蓋率的不同會影響生存期。早期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)完全消融，患者3年生存率、5年生存率和無進(jìn)展生存率已與外科手術(shù)相當(dāng)［21］，然而臨床分期為ⅢB期和Ⅳ期患者由于多個病灶、病灶靠近縱隔大血管或肺功能較差等原因難以完全消融，只能進(jìn)行部分消融，有別于傳統(tǒng)認(rèn)識，并非冰球越大，病灶消融范圍越大，生存期越長。研究［22］顯示：腫瘤核心區(qū)域冰球覆蓋率＜70%的患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，術(shù)后恢復(fù)時間更短，且生存期較冰球覆蓋率＞70%的患者更長，其原因可能是晚期肺癌患者免疫力低下，損傷小且并發(fā)癥少從而獲得更長的生存期，但尚須進(jìn)一步研究。而中醫(yī)認(rèn)為不完全消融可獲得更佳療效的現(xiàn)象與“護(hù)場”理論有關(guān)，通過PET-CT顯像，惡性腫瘤與正常組織之間的“正邪交爭”區(qū)域被認(rèn)為是保護(hù)機(jī)體不被腫瘤組織侵犯的“護(hù)場”。研究［23］顯示：不完全消融只消融腫瘤核心的高代謝區(qū)域，而保護(hù)了“護(hù)場”使得人體的正氣充足，延長了患者術(shù)后生存期。綠色治療強(qiáng)調(diào)對腫瘤患者進(jìn)行全程的健康管理，對于冷凍治療術(shù)后的患者根據(jù)患者中醫(yī)證型的不同給予不同的中醫(yī)治療方案，可明顯提高患者術(shù)后生存率［24-25］。

綜上所述，高級別肺黏液表皮樣癌是一類惡性程度高、預(yù)后差且易復(fù)發(fā)的罕見肺癌，臨床表現(xiàn)不典型，診斷主要依靠病理和免疫組織化學(xué)檢測。治療方面，早期肺黏液表皮樣癌患者可手術(shù)切除，但是晚期無法手術(shù)的患者，化療效果不佳，采用局部冷凍消融聯(lián)合中藥口服治療，或可探索出一條新的治療路徑，更好地改善患者生存質(zhì)量并延長生存期。