抗Jo-1抗體和抗SRP抗體共存皮肌炎并發(fā)干燥綜合征1例報告及文獻復(fù)習(xí)

譚聲海,袁 藝,張彥東,谷三煒,姜振宇

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，吉林 長春 130021）

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組骨骼肌非化膿性炎癥性疾病，其特征是原因不明的近端肌無力。根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果，可以分為多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介導(dǎo)性壞死性肌炎 （immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）［1］，通?？稍?IIM 患者的血清中檢測到一些特定的自體抗體，如抗氨基酰轉(zhuǎn)運RNA合成酶抗體，包括抗Jo-1（histidyl）、PL-7（threonyl）、PL-12（alanyl）、 OJ（isoleucyl）、EJ（glycyl）、KS（asparaginyl）、Zo（phenylalanyl） 和Ha（tyrosyl）抗體，上述抗體陽性的患者通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肺間質(zhì)病變、關(guān)節(jié)炎、“技工手”和雷諾現(xiàn) 象［2］。 抗 信 號 識 別 顆 粒 （signal recognition particle，SRP）抗體陽性的患者通常表現(xiàn)為肌炎急性或亞急性發(fā)作，通常累及心臟，但皮疹和肺間質(zhì)病變少見，關(guān)節(jié)炎和雷諾現(xiàn)象極少見，并且對皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)不佳［3-5］。目前對于雙抗體陽性DM報道不多，僅見于極少數(shù)個案報道［6-8］，并發(fā)干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）者，目前尚未見相關(guān)報道，其發(fā)病機制和詳盡的診治過程也鮮有提及。IIM患者中通常只能檢測出1種肌炎特異 性 抗 體 （myositis-specific antibodies， MSAs），同時出現(xiàn)2種或2種以上MSAs極為罕見，原因不明。本研究報告1例抗Jo-1和抗SRP抗體雙陽性的DM并發(fā)SS患者，該患者具有DM、IMNM和SS的共同臨床表現(xiàn)，現(xiàn)對其診療經(jīng)過進行分析，以增強風(fēng)濕免疫科醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識，提升對該病的診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女性，52歲，因間斷咳嗽、咳痰和氣短伴全身乏力2個月于2021年1月1日入院。該患者于2個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰和氣短，并伴全身乏力，咳嗽呈陣發(fā)性，與吸入刺激性氣味無關(guān)，咳少許白色黏痰，伴呼吸困難，自覺全身乏力，活動后呼吸困難更為明顯且進行性加重，遂至本院門診就診。肺CT提示：雙肺散在炎變，其內(nèi)有間質(zhì)性改變。入住本院呼吸科，給予抗感染（氨芐西林、更昔洛韋和莫西沙星）治療后咳嗽、咳痰和氣短較入院時好轉(zhuǎn)，但全身乏力癥狀未見明顯改善，檢測血清風(fēng)濕免疫指標(biāo)提示抗SSA/Ro52抗體異常，詳細追問病史，患者病程中有口干和眼干癥狀，考慮患者肺間質(zhì)改變與自身免疫性疾病有關(guān)，遂轉(zhuǎn)至本院風(fēng)濕免疫科繼續(xù)診治。既往史無特殊。

1.2 查 體 體溫36.5℃，心率110 min－1，血壓102/62 mmHg，呼吸頻率20 min－1，一般狀態(tài)尚可，口唇無發(fā)紺，胸廓對稱，雙肺呼吸運動對稱，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙手輕度“技工手”樣改變，雙肘皮膚色素沉著，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級，雙下肢輕度凹陷性水腫，余查體未見明顯異常。

1.3 實驗室檢查 實驗室檢查指標(biāo)中，抗Jo-1抗體和抗SRP抗體水平明顯升高，其余檢測指標(biāo)如降鈣素原、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasm antibodies，ANCA）篩查加確證、抗環(huán)瓜氨酸多肽（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體+抗角蛋白抗體（anti-keratin antibody，AKA）+抗核周因子 （anti-perinuclear factor，APF）抗體、免疫固定電泳、感染標(biāo)志物、呼吸道感染病原體、自免肝病IgG抗體9項和狼瘡抗凝物等均未見明顯異常。實驗室檢查結(jié)果見表1。

表1 雙抗體陽性DM并發(fā)SS患者實驗室檢查結(jié)果Tab. 1 Laboratory inspection results of patient

1.4 影像學(xué)檢查 胸部CT（2020-12-30）：雙肺散在炎性病變，其內(nèi)有間質(zhì)性改變（圖1A），縱膈和雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。PET-CT（2021-01-04）：雙肺炎性病變，部分呈間質(zhì)性炎性病變；雙側(cè)肺門和縱膈（4R組）稍高代謝淋巴結(jié)影，較大者1.3 cm×0.8 cm，考慮炎性病變，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)顯示放射性攝取不高；全身所示多處肌肉放射性攝取增高，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）最大值3.9（圖1B）。雙大腿肌肉核磁共振（2021-01-13）：雙側(cè)大腿周圍軟組織內(nèi)見條片狀質(zhì)子密度加權(quán)抑脂序列（proton-density/fat-saturated，PD-FS）高信號，雙側(cè)大腿周圍軟組織腫脹和滲出（圖1C）。涎腺彩超（2021-01-07）：雙側(cè)涎腺實質(zhì)彌漫性改變。超聲心動圖（2020-12-31）：三尖瓣輕度返流。

圖1 雙抗體陽性DM并發(fā)SS患者入院前胸部CT(A)、住院期間PET-CT(B)和雙大腿肌肉核磁共振(C)影像Fig.1Images of chest CT before admission（A），PET-CT（B）and double thigh muscle MRI（C）during hospitalization of patient with double antibody positive DM complicated with SS

1.5 肌電圖檢查 肌電圖結(jié)果顯示：右側(cè)上下肢呈肌源性改變，自發(fā)性活動增加，表現(xiàn)為尖波、纖顫、低振幅和短時間運動單元電位。

1.6 肌肉和唇腺組織病理形態(tài)表現(xiàn) 左上肢肌肉活檢：肌束邊緣可見少量小徑成角肌纖維，符合肌萎縮表現(xiàn)；可見散在肌纖維變性和再生；散在數(shù)灶狀淋巴細胞漿細胞和組織細胞浸潤（圖2A）；免疫組織化學(xué)染色：CD68（+），淋巴細胞毒抗體（lymphocytotoxic antibody，LCA）（+）。唇腺活檢：僅見1個淋巴細胞浸潤灶，符合口腔SS表現(xiàn)（圖2B）。

圖2 雙抗體陽性DM并發(fā)SS患者肌肉（A）和唇腺（B）組織病理形態(tài)表現(xiàn)（HE，×40）Fig.2 Pathomorphology of muscle（A）and labial salivary gland（B）tissues of patient with double antibody positive DM complicated with SS

1.7 眼科?？茩z查和肺功能 眼表綜合檢查：右眼淚膜破裂時間，第一次破裂時間2.68 s，平均破裂時間5.31 s，等級2級；左眼淚膜破裂時間，第一次破裂時間3.06 s，平均破裂時間3.49 s，等級2級。診斷：干眼癥（雙）。肺功能：彌散功能重度降低，肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO）占預(yù)計值39.1%，肺泡彌散量重度降低，DLCO/肺泡容積（diffusing capacity divided by the alveolar volume，VA）占預(yù)計值49.8%，肺總量、殘氣量、殘總比和功能殘氣量正常。

1.8 臨床診斷和治療過程 結(jié)合患者病史、體征和輔助檢查，考慮該患者DM并發(fā)SS可能性大，治療上給予醋酸地塞米松7.5 mg每日1次肌注，聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.5 g每日2次口服，同時予以白蛋白輸注、抗感染、祛痰和保肝等對癥支持治療。

治療第2天，患者全身乏力癥狀較前稍減輕。查體： 體 溫36.7℃， 心 率86 min－1， 血 壓108/60 mmHg，呼吸頻率20 min－1，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級。將醋酸地塞米松調(diào)整為甲潑尼龍40 mg每日1次靜脈注射。

治療第3天，患者全身乏力癥狀較前減輕，偶有咳嗽，咳少許白痰。查體：體溫36.5℃，心率88 min－1，血壓 104/64 mmHg，呼吸頻率 18 min－1，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級。調(diào)整甲潑尼龍80 mg每日1次靜脈注射。

治療第4天，患者全身乏力癥狀較前明顯減輕。查體：體溫36.5℃，心率88 min－1，血壓104/64 mmHg，呼吸頻率18 min－1，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級?；颊呒‰妶D及肌酶譜結(jié)果回報，考慮DM診斷明確，復(fù)查肌酸肌酶較前下降，繼續(xù)當(dāng)前激素治療方案。

治療第9天，患者全身乏力癥狀較前明顯減輕，無咳嗽和咳痰。查體：體溫36.7℃，心率82 min－1，血壓 106/60 mmHg，呼吸頻率 18 min－1，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級。

1.9 隨訪 患者出院后，按照2020年美國醫(yī)學(xué)會最新DM診斷和治療指南［9］，繼續(xù)每日1次口服美卓樂68 mg，聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.5 g每日2次、吡非尼酮200 mg每日3次口服，期間緩慢減少美卓樂劑量，至今連續(xù)隨訪5個月，DM癥狀明顯控制，肺間質(zhì)改變較入院時好轉(zhuǎn)（圖3），肌酸激酶已完全降至正常，可獨立進行一般體力勞動。

圖3 雙抗體陽性DM并發(fā)SS患者隨訪第5個月胸部CT影像Fig.3Chest CT image of patient with double antibody positive DM complicated with SS in 5th month of follow-up

2 討 論

IIM患者的血清中經(jīng)常檢測到一些自身抗體，其中部分抗體只在臨床診斷為IIM的患者中才可出現(xiàn)，稱為MSAs，與炎性肌病的亞臨床表型和預(yù)后相關(guān)［10］。在IIM患者中也可檢測到在其他結(jié)締組織病中出現(xiàn)的自身抗體，稱為肌炎相關(guān)性抗體（myositis-associated antibodies，MAAs），如 Ro52，通常在抗Jo-1、PL-12和PL-7抗體等陽性的患者中檢測到，也常在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等患者中發(fā)現(xiàn)，其與更嚴(yán)重肺間質(zhì)病變、肌肉和關(guān)節(jié)受累有關(guān)聯(lián)，且對免疫抑制劑的治療反應(yīng)不佳［11］。

抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是IIM中最常見的類型，該綜合征的特征是各種氨基酰轉(zhuǎn)運RNA（transfer RNA，tRNA）合成酶的高度特異性抗體的存在，上述合成酶是細胞內(nèi)的酶，在蛋白質(zhì)合成中起關(guān)鍵作用，可將氨基酸連接到相對應(yīng)的tRNA分子上。每種氨基酸均有不同的氨基酰基tRNA合成酶，并且在ASS中的自身抗體都針對一種獨特的合成酶?？笿o-1抗體的靶標(biāo)是組氨酸-tRNA合成酶，將組氨酸結(jié)合到蛋白質(zhì)中?？笿o-1抗體是1980年描述的第一個肌炎特異性 和 ASS抗 體［12］。 CASCIOLA-ROSEN 等［13］研究顯示：組氨酸轉(zhuǎn)運RNA合成酶（histidyl-tRNA synthetase，HRS）N-末端（1～48個氨基酸）片段由顆粒酶B的切割產(chǎn)生，而HOWARD等［14］證實：HRS在體外具有誘導(dǎo)CD4+和CD8+T淋巴細胞、單核細胞及未成熟樹突狀細胞遷移的能力，趨化活性通過C-C趨化因子受體5（C-C chemokine receptor type 5，CCR5）介導(dǎo)。因此，HRS可能從受損的肌肉細胞中釋放出來，經(jīng)過其趨化而來的抗原呈遞加工成抗原提呈，從而產(chǎn)生抗體，并使疾病持續(xù)發(fā)展。具有抗Jo-1抗體的患者較具有其他抗合成酶抗體的患者肌肉和關(guān)節(jié)更易受累?？笿o-1抗體通常預(yù)示著更好的預(yù)后，可能是因為抗Jo-1抗體的患者通常比非抗Jo-1抗體的患者在病程中更早被診斷。

IMNM是IIM的一個亞型，臨床常表現(xiàn)為急性、亞急性或出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉無力?？筍RP抗體在1980年首次被發(fā)現(xiàn)，由多肽鏈（相對分子質(zhì)量72 000、68 000、54 000、19 000、14 000 和 9 000）和7SL RNA組成［15］，在新生多肽轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的過程中起重要作用。研究［16］顯示：在IMNM患者中，抗SRP抗體幾乎總是針對血清中相對分子質(zhì)量至少54 000的SRP亞單位。有越來越多的數(shù)據(jù)［17］表明：抗SRP抗體是致病的，從血清陽性IMNM患者血漿中提純的IgG可引起受體小鼠肌力下降，并有一定程度的肌纖維壞死和再生。在血清陽性的IMNM患者中，IgG1和C1q的存在以及C5b-9MAC19的形成證明了經(jīng)典的補體級聯(lián)反應(yīng)被激活［18］。雖然抗SRP抗體作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的蛋白質(zhì)，但研究［19］表明：SRP異位存在于肌肉纖維表面，可以直接被抗體靶向；抗SRP抗體可導(dǎo)致肌肉纖維萎縮，并增加肌肉萎縮因子編碼基因的轉(zhuǎn)錄。此外，抗SRP抗體的存在可使成肌細胞產(chǎn)生的抗炎細胞因子白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）和白細胞介素13（interleukin-13，IL-13）水平降低。一些難治性抗SRP抗體相關(guān)性肌病患者［20-21］，經(jīng)利妥昔單抗治療后抗SRP抗體滴度明顯降低，提示B細胞可能在抗SRP抗體相關(guān)性肌病的炎癥過程中起致病作用，但其病理生理機制尚不清楚。

SUGIE等［6］報道1例DM患者，表現(xiàn)為大量胸腔積液并伴有間質(zhì)性肺病，經(jīng)治療后伴發(fā)胃癌，行胃切除術(shù)后1年，患者死于進展性肺間質(zhì)病變伴大量胸腔積液和胃癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。VINCZE等［7］報道1例PM患者，初診時患者血清中檢測出抗Jo-1抗體，經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療4年后，PM癥狀控制不佳，隨后在該患者血清中篩查出抗SRP抗體陽性。MELGUIZO MADRID等［8］報道1例抗Jo-1和抗SRP抗體均呈陽性的PM患者，經(jīng)治療后肌肉癥狀和肌酸肌酶迅速改善，但逐漸出現(xiàn)進行性呼吸困難，因此推測雙抗體陽性的患者預(yù)后不良。

本例患者因間斷咳嗽、咳痰和氣短伴全身乏力2個月入院，經(jīng)抗感染治療后咳嗽和咳痰較入院時好轉(zhuǎn)，但仍存在全身乏力，病程中有口干及眼干癥狀，查體示雙肺下葉Velcro啰音，雙手輕度“技工手”樣改變，雙肘皮膚色素沉著，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力3級，影像學(xué)提示雙肺散在條片狀和索狀高密度影，以胸膜下區(qū)為著，肌肉病理提示肌束萎縮、變性和再生，唇腺病理提示淋巴細胞浸潤灶＞1個，實驗室檢查顯示抗Jo-1、抗SRP、抗SSA/Ro52和抗SSA-60抗體陽性，結(jié)合患者病史、體征和輔助檢查，考慮DM并發(fā)SS診斷成立，給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療9 d后，患者全身乏力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，提示患者對激素和免疫抑制劑反應(yīng)良好，隨訪期間，激素緩慢減量，出院5個月后復(fù)查肌酸肌酶完全降至正常，查體示上、下肢肌力5級，肺CT示肺間質(zhì)改變較前好轉(zhuǎn)。綜合以上資料，本例患者可明確診斷DM并發(fā)SS，治療上傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑仍然有效。

結(jié)合本例患者的臨床特點及相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，本文作者認(rèn)為：出現(xiàn)2種或2種以上MSAs的情況非常罕見，目前世界上僅有3例抗Jo-1和抗SRP抗體雙陽性DM報道，并發(fā)SS則更為罕見，該類患者常表現(xiàn)為咳嗽、氣短和乏力等非特異性癥狀，易被臨床醫(yī)生忽視，造成誤診和漏診。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)肺間質(zhì)改變［22］，且并發(fā)抗核抗體異常時應(yīng)警惕自身免疫性疾病可能。此類患者對激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療仍然有效，早期發(fā)現(xiàn)和及時治療能夠明顯改善患者預(yù)后。