FOLFOXIRI改良方案姑息化療對(duì)老年晚期胃癌患者的療效及免疫功能的影響

韓霜，李亞妮，施育鵬，王小娟，陳鎮(zhèn)，孫力

西安市紅會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科1、消化外科2，陜西 西安 710000

胃癌的患病率有明顯地域性，受飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等因素影響，其患病率逐年增加，且日趨年輕化，發(fā)病率、死亡率日益遞增[1]。據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因胃癌死亡的人數(shù)為16萬，獲得臨床高度重視。胃癌早期癥狀較隱匿，一經(jīng)確診多處于中、晚期，從而錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)期[2]?；熓侵委熗砥谖赴┑淖罴汛胧?，可延長生存期，但化療的不良反應(yīng)較大，尤其是老年患者多合并有基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致化療的耐受性差，因此探尋一種合理有效且耐受性佳的化療方案勢在必行[3]。既往治療胃癌的常用化療藥物有奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶，單獨(dú)或聯(lián)合均可使用，多年研究實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，不同化學(xué)藥物聯(lián)合運(yùn)用治療腫瘤疾病的效果優(yōu)于單一化療藥物，且更能延長生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量[4]。KHORONENKO等[5]研究指出，5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康(5-fluorouracil/calcium folinate+oxaliplatin+irinotecan，F(xiàn)OLFOXIRI)改良方案姑息化療可有效提高直腸癌患者治療效果，延長患者生存期，但關(guān)于其在晚期胃癌中的相關(guān)報(bào)道鮮見。本研究旨在觀察FOLFOXIRI化療方案治療老年晚期胃癌的療效，并探討其對(duì)患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月至2021 年1 月西安市紅會(huì)醫(yī)院收治的120 例胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查確診為胃癌[6]；②年齡≥65 周歲，且預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；③癌細(xì)胞未發(fā)生轉(zhuǎn)移；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)及主要臟器功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心血管疾病或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；②合并其他惡性腫瘤疾病者；③認(rèn)知功能、神經(jīng)系統(tǒng)異常者；④合并急性、慢性感染或同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各60 例。觀察組中男性 32 例，女性 28 例；年齡 65~80 歲，平均(72.01±2.98)歲；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期29例；其中黏液細(xì)胞癌17例，中分化腺癌24例，低分化腺癌19例。對(duì)照組中男性35例，女性25例；年齡65~80歲，平均(71.98±2.91)歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期32例；其中黏液細(xì)胞癌12例，中分化腺癌23例，低分化腺癌25例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 兩組患者治療期間均接受常規(guī)肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查，同時(shí)給予患者保胃、止吐等對(duì)癥支持治療。

1.2.1 對(duì)照組 該組患者給予標(biāo)準(zhǔn)FOLFOXIRI方案治療。第1天給予伊立替康(生產(chǎn)廠家：浙經(jīng)鑫宏醫(yī)藥公司；規(guī)格：40 mg；國藥準(zhǔn)字：H20061276)165 mg/m2靜脈滴注治療，奧沙利鉑(生產(chǎn)廠家：浙江益海藥業(yè)公司；規(guī)格：50 mg/s；國藥準(zhǔn)字：H20093487)85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注治療，治療時(shí)間<3 h；第1、2天，5-氟尿嘧啶[生產(chǎn)廠家：寧波興華藥業(yè)有限公司；規(guī)格：10 mL：0.25 g×5支/盒(海普)；國藥準(zhǔn)字：H31020593]400 mg/m2靜脈滴注，亞葉酸鈣(生產(chǎn)廠家：重慶藥友制藥有限公司；規(guī)格：10 mL：0.1 g；國藥準(zhǔn)字：H20060615) 200 mg/m2靜脈滴注治療。21 d 為一個(gè)療程，化療兩個(gè)療程。

1.2.2 觀察組 該組患者給予FOLFOXIRI 改良方案姑息化療。第1 天給予伊立替康150 mg/m2靜滴治療90 min；同時(shí)給予奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注治療，然后持續(xù)泵入48 h的5-氟尿嘧啶400 mg/m2。21 d 為一個(gè)療程，化療兩個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測)方法 (1)臨床療效：比較兩組患者化療后的效果。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解(complete remission，CR)，病灶完全消失且>4 周；部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤病灶縮小≥50%，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(stable，SD)，病灶縮小<50%，無新發(fā)病灶；進(jìn)展(progress，PD)，腫瘤病灶無改善，且有新病灶出現(xiàn)。有效率=[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%。(2)免疫細(xì)胞水平：采集兩組患者化療前后的空腹靜脈血4 mL，離心并分離血清待測，采用流式細(xì)胞儀)檢測自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，試劑盒由浙江元晞生物科技公司提供，步驟以說明書為準(zhǔn)。(3)血清腫瘤標(biāo)志物：血清采集同上，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)水平，試劑盒由武漢盛意科技公司提供，步驟按說明書進(jìn)行。(4)生存質(zhì)量[8]：采用健康調(diào)查簡表(Summary of Health Survey-36，SF-36)評(píng)估化療前后兩組患者的生存質(zhì)量，包括生理、情感、功能、社會(huì)狀況4 個(gè)方面，共計(jì)100 分，分值越低生活質(zhì)量越高。(5)不良反應(yīng)：比較兩組患者化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為85.00%，明顯高于對(duì)照組的63.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.351，P=0.007<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者化療前后的免疫細(xì)胞水平比較 與化療前比較，兩組患者的NK細(xì)胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，但觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者化療前后的免疫細(xì)胞水平比較(，%)

表2 兩組患者化療前后的免疫細(xì)胞水平比較(，%)

注：與同組化療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù)NK CD8+ CD3+ CD4+ CD4+/CD8+觀察組對(duì)照組t值P值60 60化療前19.87±3.12 19.80±2.98 0.125 0.900化療后15.11±2.19a 10.45±1.98a 12.226 0.001化療前29.87±3.11 29.76±2.91 0.200 0.842化療后24.11±5.01a 18.31±3.09a 7.632 0.001化療前65.31±4.11 65.09±3.91 0.300 0.764化療后60.21±4.09a 53.13±3.78a 9.847 0.001化療前35.61±3.22 34.98±3.09 1.093 0.276化療后29.31±2.99a 25.81±3.04a 6.358 0.001化療前2.89±0.61 2.81±0.56 0.748 0.456化療后2.01±0.32a 1.62±0.21a 7.892 0.001

2.3 兩組患者化療前后的血清腫瘤標(biāo)志物比較 與化療前比較，兩組患者的CA199、CEA、CA242表達(dá)水平均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者化療前后的血清腫瘤標(biāo)志物比較(，mg/L)

表3 兩組患者化療前后的血清腫瘤標(biāo)志物比較(，mg/L)

注：與同組化療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù)CA199 CEA CA242觀察組對(duì)照組t值P值60 60化療前87.32±5.11 88.09±4.98 0.835 0.405化療后71.21±4.13a 77.34±3.99a 8.268 0.001化療前71.21±5.01 70.98±4.18 0.273 0.785化療后51.21±3.19a 59.31±4.09a 12.096 0.001化療前86.21±5.11 85.91±4.13 0.353 0.724化療后52.21±5.32a 63.21±4.97a 11.703 0.001

2.4 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量比較 與化療前比較，兩組患者的生理、情感、功能、社會(huì)狀況評(píng)分均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量比較(，分)

表4 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量比較(，分)

注：與同組化療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù) 生理狀況 情感狀況 功能狀況 社會(huì)狀況觀察組對(duì)照組t值P值60 60化療前17.21±2.19 17.19±3.01 0.042 0.967化療后6.21±1.09a 9.87±2.10a 11.982 0.001化療前21.09±3.11 20.98±3.21 0.190 0.849化療后10.21±1.87a 15.21±2.78a 11.559 0.001化療前27.21±4.09 26.89±3.21 0.476 0.634化療后10.21±2.11a 15.31±2.61a 11.771 0.001化療前25.31±4.31 24.89±3.98 0.554 0.580化療后10.21±2.19a 14.87±2.08a 11.951 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 化療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，明顯低于對(duì)照組的23.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.065，P=0.024<0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤疾病，受生活方式及飲食習(xí)慣變化的影響，我國每年新發(fā)病例約40 萬，病死約30 萬，且多為>65 歲的老年群體[9]。其早期癥狀為腹脹、疼痛、飽脹感，癥狀缺乏特異性，易誤診為胃潰瘍、胃炎等疾病，延誤治療[10]。

治療胃癌的藥物多種多樣，其效果也參差不齊，其中伊立替康、紫衫類、氟尿嘧啶類是最常用藥物，但受老年群體個(gè)體差異影響，導(dǎo)致其化療耐受性較差，故應(yīng)采取多種化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的化學(xué)治療方法[11]。在治療胃癌的鉑類藥物中奧沙利鉑最具代表性，可抑制和轉(zhuǎn)錄腫瘤細(xì)胞的DNA，并快速將其轉(zhuǎn)化為衍生物[12]。而伊立替康具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用，其藥效的發(fā)揮主要是通過抑制DNA 雙螺旋打開，阻滯DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)化，被廣泛用于直腸癌、肺癌治療中，效果明顯。5-氟尿嘧啶被認(rèn)為是聯(lián)合化療方案的關(guān)鍵藥物，具有增強(qiáng)抗腫瘤細(xì)胞的作用[13]。GANNO 等[14]資料證實(shí)，F(xiàn)OLFOXIRI 是治療晚期胃癌的一線方案，但經(jīng)規(guī)范治療后部分患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。SHITARA等[15]對(duì)日本晚期胃癌患者應(yīng)用FOLFOXIRI 方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示對(duì)該方案中的藥物劑量進(jìn)行一定調(diào)整后，其在治療期間所產(chǎn)生的毒副作用具有可控性，且該方案中的推薦劑量僅適用于東方人群。為適應(yīng)我國人群體質(zhì)及耐受性，本研究對(duì)原方案進(jìn)行了改良，結(jié)果顯示對(duì)照組的總有效率為63.33%，明顯低于觀察組的85.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見改良FOLFOXIRI 化療方案可提高老年晚期胃癌的治療效果。本研究證實(shí)劑量的改變可增效治療效果，經(jīng)分析這與改良FOLFOXIRI 保留了氟尿嘧啶靜脈推注給藥方式有關(guān)。

腫瘤患者的免疫功能均處于低下狀態(tài)，加之惡性腫瘤患者均需要接受化療、放療等治療，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體組織的正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者的免疫功能進(jìn)一步下降，因此免疫指標(biāo)的檢測可幫助評(píng)估患者免疫狀態(tài)，通過檢測免疫指標(biāo)可準(zhǔn)確掌握機(jī)體免疫狀態(tài)[16-17]。資料表明，化療藥物的作用具有雙向性，即可殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)亦損傷正常免疫細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降[18]。本研究顯示，化療后患者的NK細(xì)胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，但改良FOLFOXIRI 方案化療患者上述指標(biāo)水平均高于標(biāo)準(zhǔn)FOLFOXIRI 方案化療治療患者，證實(shí)改良FOLFOXIRI 方案對(duì)調(diào)節(jié)免疫功能的作用更為明顯。CA242 屬于酸化黏蛋白型糖類抗原的一種，其在健康群體的含量極低，但在惡性腫瘤患者中其水平會(huì)快速升高[19]。CA199是一種敏感性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，在正常組織中群體中不表達(dá)，一旦出現(xiàn)病變，其水平異常升高；CEA為分子量較大的一種糖類蛋白，屬于一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，存在于多種惡性腫瘤疾病中[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的CEA、CA199、CA242表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，表明改良FOLFOXIRI 方案可有效抑制上述腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，進(jìn)而縮小或消滅腫瘤病灶。

生存質(zhì)量可反映患者的預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均低于對(duì)照組，證實(shí)改良FOLFOXIRI 方案可有效提高患者的生存質(zhì)量。研究表明，多種化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)[21]。從安全性方面看，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，明顯低于對(duì)照組的23.33%，與上述研究結(jié)果相似，證實(shí)改良FOLFOXIRI 化療方案中對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整可有效限制化療藥物的毒性，進(jìn)而提高用藥安全性，減少不良反應(yīng)。本研究主要對(duì)患者化療兩個(gè)療程的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，但缺少化療后的隨訪跟蹤。下一步計(jì)劃延長隨訪時(shí)間，對(duì)比分析兩種化療方案患者在化療及隨訪期間的各項(xiàng)指標(biāo)變化情況。

綜上所述，改良FOLFOXIRI化療方案對(duì)胃癌患者的免疫功能影響小，安全性高，且能控制血清腫瘤標(biāo)志物水平表達(dá)，提高患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。