針灸推拿調(diào)治糖耐量異常的研究進展

朱蘭 綜述 黃錦軍，楊宇，吳坤榮 審校

1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000

糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)的患病率已顯著高于糖尿病，是發(fā)展成糖尿病的一個危險階段，且會引發(fā)心血管疾病。因此，需要及早干預(yù)。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是IGT 的一大特征，并且是可逆的[1]。研究發(fā)現(xiàn)針刺能降脂減重、改善IR、防止IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化[2-5]。大量研究表明推拿能夠收縮腹部肌肉，加快胃腸蠕動，增加能量消耗，調(diào)整糖脂代謝紊亂，改善IR，降低糖尿病風險，比單純應(yīng)用藥物的效果更好[6-7]。有研究提出機體處于IGT 狀態(tài)時，已有炎癥反應(yīng)存在[8]。近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)調(diào)治IGT 與減輕機體糖脂毒性、抑制慢性炎性反應(yīng)聯(lián)系密切。

1 針刺調(diào)控脂肪因子及傳導(dǎo)通路，改善IR

脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)是一種由脂肪細胞分泌的能提高胰島素敏感性、改善血糖水平的因子[9]。針刺對ADPN 具有保護作用，能降血脂，調(diào)節(jié)糖耐量[10]。一些研究表明針刺改善IR 的機制可能是調(diào)節(jié)ADPN分泌水平[11-13]。大量研究表明胰島素抵抗與磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 通路(PI3K/AKT)和有絲分裂激活蛋白激酶細胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑(MAPK/ERK)關(guān)系密切。實驗結(jié)果顯示針刺改善IR 與上調(diào)PI3K-AKT 信號通路及防止MAPK/ERK 通路異常強化相關(guān)[14-15]。MAPK 途徑中存在著p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，能夠調(diào)節(jié) TNF-α、IL-6 分泌水平。研究表明電針可下調(diào)p38MAPK 蛋白表達的水平，抑制TNF-α、IL-6 因子，改善炎性反應(yīng)，促進胰島素發(fā)揮效應(yīng)[16]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)參與全身能量及代謝調(diào)節(jié)。AMPK 激活后可調(diào)控其下游因子乙酰輔酶A 羧化酶(ACC)促進脂肪酸氧化、抑制甘油三酯合成。ACC 又能下調(diào)其下游產(chǎn)物丙二酸單酰輔酶A(MCA)從而減少脂肪酸的合成、改善胰島素抵抗。李知行等[17]的研究驗證了電針“豐隆”、“三陰交”正是通過ADPN 調(diào)控AMPK/ACC 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來改善IR的。PPARγ蛋白主要在脂肪組織中表達，能調(diào)節(jié)胰島素細胞間信號傳導(dǎo)和脂肪細胞基因表達，增加外周組織對于胰島素的敏感性從而改善IR。研究發(fā)現(xiàn)電針可以調(diào)節(jié)肝組織AMPK/p38MAPK/PPARγ通路改善IR[18]。還有研究比較了針刺胰俞穴、心俞穴、腎俞穴后，胰俞組更能調(diào)節(jié)糖耐量減低、改善胰島素抵抗。其原理是針刺胰俞穴刺激T8神經(jīng)強化胰腺的神經(jīng)傳導(dǎo)通路興奮性[19]。

2 艾灸調(diào)控炎癥因子及糖脂代謝，改善IR

“雙固一通”灸法可以降低TNF-α、IL-6炎癥因子水平，減輕炎性反應(yīng)及其對胰島β細胞的細胞毒作用，改善IR。且量化分析結(jié)果表明艾灸15 min 與30 min下調(diào)TNF-α、IL-6 含量效果相當[20-21]。研究顯示艾灸神闕、足三里能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，改善胰島素分泌功能[22]。王麗君[23]的研究結(jié)果顯示飲食運動療法基礎(chǔ)上聯(lián)合艾灸干預(yù)IGT 患者療效更顯著。另有研究表明針艾結(jié)合能更好的降低IGT 患者的血糖血脂，改善IR[24-25]。隔藥餅灸脾俞、胃俞和胰俞能降低血糖、血脂水平，改善IR[26]。隔藥灸法改善胰島素抵抗具有最佳艾灸時間，以30 min 效果最顯著[27]。HPA軸是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的一條重要通路，并與胰島素抵抗息息相關(guān)。俞募配穴灸法可以降低HPA軸興奮性，改善糖脂代謝，增加胰島素敏感性，達到改善胰島素抵抗的中樞調(diào)控作用[28]。

現(xiàn)有研究表明針刺可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子ADPN的分泌來改善IR，而ADPN 調(diào)控AMPK/ACC 信號通路也能調(diào)治IGT，那么針刺是通過刺激ADPN 的分泌還是通過ADPN 調(diào)控下游信號通路而產(chǎn)生作用的有待進一步探討。此外，除ADPN以外的脂肪因子在減輕胰島素抵抗方面有無顯著作用尚不知曉。研究涉及到 PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8神經(jīng)等傳導(dǎo)通路，針刺可以調(diào)控這些通路來調(diào)治IGT，但這些通路之間或者上下游通路之間的相關(guān)性及相互作用并不清晰。艾灸能夠通過降低炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控HPA 通路來改善IR。但艾灸調(diào)治IGT的文獻量較少，其起效機制的研究也很匱乏。針刺與艾灸的刺激量、時間量化效應(yīng)、不同的針刺艾灸方法、選穴的數(shù)量以及歸經(jīng)等沒有做出比較，尚不明確這些因素對調(diào)治糖耐量異常療效的影響。針刺艾灸改善胰島素抵抗，調(diào)治IGT的機制仍需進一步探究。

3 推拿調(diào)控相關(guān)因子及信號通路，改善IR

研究發(fā)現(xiàn)通經(jīng)調(diào)臟推拿法能控制血糖，改善胰島素抵抗[29-30]。該手法使TNF-α、IL-6表達下降，減輕炎性反應(yīng)；同時調(diào)控骨骼肌SIRT1/PGC-1α(沉默信息調(diào)節(jié)因子/過氧化物酶體增生物激活受體Y 共活化因子lα)信號通路，改善IR[31]。骨骼肌是重要的糖代謝組織及胰島素靶器官，與IR 息息相關(guān)。目前，骨骼肌SIRT1/PGC-1α 信號通路激活A(yù)MPK，進而調(diào)控其下游能量代謝相關(guān)因子，改善IR 已成為研究熱點。張欣[32-33]等的實驗結(jié)果表明運腹通經(jīng)推拿法可以提升AMPK，上調(diào)SIRT1、PGC-1α蛋白表達水平，增強骨骼肌SIRT1/PGC-lα通路作用，優(yōu)化其對胰島素的利用，改善IR。運腹通經(jīng)推拿法還能強化SIRT1 表達，進而有效調(diào)節(jié)ADPN，增敏胰島素，改善IR[34]。另有研究證實指針法(源于通經(jīng)調(diào)臟手法，以腹部、經(jīng)絡(luò)為操作重點)也是調(diào)控AMPK、Sirt1、PGC-1α信號通路來改善IR的[35]。

運腹降濁推拿法除了可以下調(diào)TNF-α、IL-6 外，還降低CRP(C 反應(yīng)蛋白)含量，進一步抑制機體炎性反應(yīng)[36]。王朝輝等[37]的研究也證實經(jīng)穴推拿能顯著降低IL-6、TNF-α、CRP 水平。核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)是一種與炎癥反應(yīng)緊密聯(lián)系的核因子，骨骼肌AMPKα2 能降低NF-κB 基因轉(zhuǎn)錄而減輕慢性炎癥反應(yīng)。研究表明推拿可以上調(diào)AMPKα2 水平，抑制NF-κB、IL-6的表達水平，緩解糖脂毒性相關(guān)的代謝損傷[38]。GLP-1 受體(GLP-1R)是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，能修復(fù)胰島細胞功能，減輕胰島素抵抗，其在胰腺組織中分布極高。對2型糖尿病大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)摩腹法促使胰腺GLP-1r 高水平表達，且能夠降血糖，改善IR，調(diào)節(jié)糖耐量異常[39]。已有研究提出ADPN 可以降脂降糖，改善胰島素抵抗[40]。宋柏林等[41]的研究指出推拿能夠減重降糖，改善IR，此作用是否通過提升ADPN 水平而實現(xiàn)的有待進一步考證?，F(xiàn)有研究已表明推拿能上調(diào)脂聯(lián)素mRNA水平，降低COUP-TF Ⅱ基因水平，COUP-TF Ⅱ基因與胰島素敏感性呈負相關(guān)，由此可強化機體對葡萄糖的消耗，改善IR[42]。與ADPN相同，鳩尾素(irisin)也是一種能促進糖代謝、改善糖耐量異常的因子。經(jīng)穴推拿促進ADPN分泌以及提高血清irisin濃度，改善胰島素抵抗的作用優(yōu)于單純藥物治療[43]。還有研究發(fā)現(xiàn)推拿結(jié)合穴位埋線也能上調(diào)ADPN、irisin水平。推拿能提升AMPK，上調(diào)SIRT1、PGC-1α蛋白，SIRT1 高表達又能調(diào)控ADPN，改善糖耐量異常[44]。目前，SIRT1 及其相關(guān)基因與蛋白水平的變化已成為研究推拿調(diào)治IGT機制的熱點，這些因子之間是否存在相互作用有待考究。推拿能夠降低機體炎癥反應(yīng)，減輕糖脂毒性損害，改善胰島素抵抗，與IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB等炎癥因子關(guān)系密切，而AMPKα2 存在對NF-κB、IL-6的上游調(diào)節(jié)作用，推拿降低IGT 患者的炎性反應(yīng)是否存在一條完整的通路尚未得到明確。COUP-TF Ⅱ基因低表達能增敏胰島素，這可能成為調(diào)治糖耐量異常的新靶點，但ADPN 與COUP-TF Ⅱ基因是否有協(xié)同作用及相應(yīng)上下游機制研究欠缺。GLP-1R也是糖脂代謝中的重要蛋白，研究已證實推拿能夠作用于GLP-1R 來改善胰島素抵抗，但相關(guān)通路尚未進行驗證。其次，運腹通經(jīng)推拿法、通經(jīng)調(diào)臟推拿法均起源于長白山，與當?shù)睾涞臍夂蛱攸c相適應(yīng)，手法以溫通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整陰陽、補益氣血為主。但中醫(yī)講究“三因制宜”，因時、因地、因人制宜，此類手法是否存在南北差異及地域限制還有待相關(guān)研究進一步完善。選取不同經(jīng)絡(luò)及穴位推拿是否存在對炎癥因子、蛋白表達的差異，以及推拿量效關(guān)系有待深入探索。

4 五禽戲功法改善IR，調(diào)治IGT

五禽戲是一種內(nèi)外兼修、身心并練、調(diào)和陰陽、氣血、臟腑的推拿功法之一。其在調(diào)節(jié)糖耐量異常患者的糖脂代謝、降低2 型糖尿病的發(fā)生率以及減少糖尿病并發(fā)癥方面具有不可或缺的醫(yī)療保健作用，同時具備安全、簡便、經(jīng)濟、易操作的優(yōu)點[45]。高血糖會導(dǎo)致血液高黏狀態(tài)，李興海[46]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)五禽戲鍛煉6 個月后，2 型糖尿病患者的全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血沉、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、細胞間黏附分子及P 選擇素的水平均顯著降低。說明功法鍛煉可改善血液黏稠度，其作用原理是通過調(diào)節(jié)糖脂代謝來降低血漿大分子含量。張?zhí)煜璧萚47]的實驗研究同樣證實五禽戲鍛煉6個月能顯著降低血糖和糖化血紅蛋白，改善糖耐量異常。孫紅梅等[48]的研究得出結(jié)論：五禽戲改善中年男性代謝綜合征的微生物學機制可能在于五禽戲能夠優(yōu)化患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物脂多糖、短鏈脂肪酸、GLP-1等，其實驗研究時間也是6個月。有一項研究針對肥胖高中生進行五禽戲中醫(yī)特色教學，經(jīng)過規(guī)律的五禽戲功法運動后，機體供氧能力得到提升，脂肪供能比增強，進而達到了減重，減脂的效果，并降低血清瘦素，改善胰島素抵抗[49]。杜敏等[50]選取2 型糖尿病患者100 例，進行為期6 個月的五禽戲功法鍛煉，早餐后血糖在干預(yù)后1個月開始下降，空腹和睡前血糖在干預(yù)后2個月開始下降，糖化血紅蛋白在干預(yù)后3 個月有明顯下降。王燕珍[51]對糖尿病患者分別給予六字訣功法、五禽戲功法、八段錦功法干預(yù)，經(jīng)過3 個月的鍛煉后，這三組患者的空腹血糖和果糖胺均較運動前下降。

運動療法是糖尿病治療的五駕馬車之一。隨著人民生活水平的提高、醫(yī)療條件的完善，人口老齡化規(guī)模越來越大，而中老年人群糖尿病的患病率越來越高，絕大多數(shù)患者還合并有高血壓、冠心病等心血管疾病，胃腸道功能也日趨退化，這類人群藥物治療的負擔極重。而且不適合高強度的運動。五禽戲是一種動靜結(jié)合、剛?cè)岵?、形神兼練的中低強度有氧運動，對于改善血糖、血脂、血黏稠度作用顯著。目前對于五禽戲的研究顯示6個月的鍛煉就能獲得不錯的療效，但其中的作用機制研究甚少，涉及八段錦、太極拳、少林內(nèi)功、易筋經(jīng)等調(diào)治IGT的相關(guān)文獻數(shù)量也較少，且缺乏這幾種不同功法鍛煉療效的對比。

5 展望

通過對近年來針灸推拿調(diào)治IGT的文獻總結(jié)與分析，可以明確針刺、艾灸、推拿手法及五禽戲功法鍛煉能顯著改善胰島素抵抗，調(diào)治糖耐量異常，降低糖尿病的發(fā)生率。但現(xiàn)有的研究對于針刺調(diào)節(jié)脂肪因子ADPN的挖掘力度尚不足夠，未能明確針刺是通過上調(diào)ADPN的表達還是通過刺激ADPN調(diào)控其下游信號通路來改善糖脂代謝紊亂的，在此過程中，是否存在其他脂肪因子的參與。PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8 神經(jīng)等傳導(dǎo)通路是針刺調(diào)控糖耐量異常的重要通路，那么這些通路的上下游之間以及通路之間有無協(xié)同或拮抗作用還未提及。針刺手法、電針頻率、艾條尺寸、量化效應(yīng)、選穴數(shù)量、穴位歸經(jīng)等因素對療效均有影響，針灸改善胰島素抵抗，調(diào)治IGT 的研究還需關(guān)注不同的影響因素。

推拿可以減輕機體炎性反應(yīng)，降低糖脂毒性損害，增強胰島素敏感性，調(diào)治糖耐量異常。SIRT1及其相關(guān)因子、GLP-1R蛋白表達水平是目前的研究熱點，COUP-TF Ⅱ基因或許是推拿調(diào)治糖耐量異常的新靶點，炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB 的上下游通路可能是研究推拿改善胰島素抵抗的切入點。目前，研究較多的推拿手法大多起源于長白山，南北方氣候差異必然導(dǎo)致不同的疾病特點，所選用的治療方法應(yīng)該是有所區(qū)別的，才能體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”、“三因制宜”的原則，所以將不同類別的手法相比較，對應(yīng)不同的地域特點是很有研究意義的。推拿穴位、經(jīng)絡(luò)、臟腑的選擇以及力度、時間等量效關(guān)系也會對治療效果產(chǎn)生影響。

IGT是糖尿病前期，“未病先防，既病防變”的理念與功法鍛煉不謀而合，五禽戲功法鍛煉是一種中低強度的有氧運動，符合中老年患者的身體耐受力，且習練3 個月就能有效改善糖耐量，6個月療效更顯著，能增強患者習練的信心，無不良反應(yīng)，依從性高，臨床推廣較容易。腹部推拿能形成類似肌肉運動的效果，增加能量的消耗，加強胃腸消化功能，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，將腹部推拿手法與五禽戲等推拿功法鍛煉相結(jié)合能否強化胰島細胞功能，其作用機制可能是調(diào)節(jié)脂肪因子分泌水平，還是調(diào)節(jié)腸道菌群及其相關(guān)蛋白、上下游通路，是今后研究糖耐量異常的新方向。其他功法鍛煉如八段錦、太極拳、少林內(nèi)功、易筋經(jīng)等的相關(guān)研究很欠缺，關(guān)于這幾種不同功法鍛煉療效的相互作用或?qū)Ρ炔町愐彩侵档眠M一步探索的。