ceRNA在缺血性腦卒中中的研究進(jìn)展

王鵬宇 綜述 楊錫彤，陳華秋，王光明，張?jiān)?審校

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院基因檢測(cè)中心，云南 大理 671000；3.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室，云南 大理 671000

腦卒中是由腦血管突然破裂或者阻塞而造成的急性局灶性損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損。卒中是全球范圍內(nèi)第二死亡原因，也是第三大致殘?jiān)颉８鶕?jù)最新全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，全球最高的卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率在東亞地區(qū)[1]。卒中在我國是致死和致殘的首位因素。最新《中國腦卒中防治報(bào)告2019》表明：我國卒中死亡人數(shù)高達(dá)190余萬/年，其中發(fā)病逐漸年輕化，且發(fā)病類型絕大多數(shù)為缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)[2]。缺血在神經(jīng)系統(tǒng)中往往會(huì)引起組織缺氧、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自噬等一系列的病理生理過程[3]。隨著社會(huì)老齡化加重及腦血管病風(fēng)險(xiǎn)因素的增加，我國卒中負(fù)擔(dān)的增長(zhǎng)呈現(xiàn)出爆發(fā)態(tài)勢(shì)，因此我國卒中防治急需采取更有效的方法。目前許多研究發(fā)現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)在IS 發(fā)揮著重要的作用。因此，從ceRNA角度研究IS致病機(jī)制具有重要意義。

1 ceRNA概述

ceRNA 假說在 2011 年的《Cell》雜志首次提出，PANDOLFI 等[4]發(fā)現(xiàn)信使RNA、假基因和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)通過微小RNA應(yīng)答元件(microRNA response elements，MREs)調(diào)控編碼基因與非編碼基因之間的“對(duì)話”來形成龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。ceRNA通過MREs發(fā)揮海綿吸附作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合或共享微小RNA(microRNA，miRNA)調(diào)控miRNA 下游靶基因的表達(dá)，是基因表達(dá)重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子[5]。這種新型ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心環(huán)節(jié)在于調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)實(shí)現(xiàn)調(diào)控miRNA靶基因的表達(dá)水平，其調(diào)控模型對(duì)于傳統(tǒng)的miRNA調(diào)控機(jī)制更為精細(xì)和復(fù)雜，在很大程度上豐富人類基因組的功能。ceRNA 調(diào)控參與多種疾病的病理生理過程，其調(diào)控模式廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可為揭示IS發(fā)病的分子機(jī)制以及開展新的治療方法提供基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與缺血性腦卒中發(fā)病有著密切的關(guān)聯(lián)[6]。目前在卒中研究ceRNA 分子最多的是lncRNA，其次為環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)。

2 LncRNA介導(dǎo)的ceRNA在缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制

LncRNA 是一種由RNA 聚合酶在轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的長(zhǎng)單鏈非編碼RNA，長(zhǎng)度超過200 個(gè)核苷酸單位，在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后表達(dá)、表觀遺傳、結(jié)合miRNA、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)層面進(jìn)行基因表達(dá)的調(diào)控。LncRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有高度特異性的表達(dá)，有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和中樞神經(jīng)疾病的進(jìn)展。在IS 發(fā)生后，異常表達(dá)的lncRNA 參與了IS 發(fā)生后的神經(jīng)細(xì)胞損傷及功能缺損的多個(gè)病理過程[7]。IS 后lncRNA表達(dá)的改變引起下游分子表達(dá)及功能發(fā)生轉(zhuǎn)變，對(duì)卒中的疾病進(jìn)展及預(yù)后形成有利或有害的影響。探索lncRNA 介導(dǎo)的ceRNA 在IS 后的分子機(jī)制，有助于全面了解IS的病理機(jī)制及損傷后的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

2.1 ceRNA 與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是氧化反應(yīng)超過抗氧化反應(yīng)的一種失衡狀態(tài)，腦組織與其他器官相比最容易因活性氧(reactive oxygen species，ROS)增多而受到損傷，尤在IS后的損傷與ROS水平高度相關(guān)[8]。氧化應(yīng)激反應(yīng)中，另一關(guān)鍵分子超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是生物體內(nèi)存在的一種抗氧化的金屬酶，在機(jī)體氧化與抗氧化平衡中起到至關(guān)重要的作用。研究表明，IS 患者較健康人lncRNA Opa 相互作用蛋白5 反義轉(zhuǎn)錄本1 (OIP5 antisense RNA 1，OIP5-AS1)水平顯著降低，miR-186-5p 水平顯著增高。OIP5-AS1作為分子海綿作用于miR-186-5p調(diào)節(jié)C1q/TNF 相關(guān)蛋白 3 (C1q and TNF related 3，CTRP3)的表達(dá)。IS發(fā)生后下調(diào)的OIP5-AS1通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)間接使SOD、谷胱甘肽過氧化物酶的水平明顯下降，從而導(dǎo)致IS 的氧化應(yīng)激反應(yīng)加重[9]。lncRNA 核仁小分子RNA宿主基因14(small nucleolar RNA host gene 14，SNHG14)在大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型中上調(diào)，SNHG14 利用分子海綿功能抑制miR-199b 表達(dá)使水通道蛋白4 (aquaporin 4，AQP4)表達(dá)水平上調(diào)，加劇IS的氧化反應(yīng)。但當(dāng)上調(diào)miR-199b 表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞的存活和提高SOD 的活性增強(qiáng)抗氧化作用，而過表達(dá)的AQP4 能消除上調(diào)miR-199b 水平所發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用；因此，在腦卒中SNHG14 作為ceRNA 分子提高AQP4分子水平，加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]。LncRNA 鋅指結(jié)構(gòu)反義轉(zhuǎn)錄本1 (ZNFX1 antisense RNA 1，ZFAS1)在IS患者表達(dá)減少，并負(fù)向調(diào)控miR-582-3p以致一氧化氮合酶3 表達(dá)下降，沉默一氧化氮合酶3基因使得SOD2 水平降低而ROS 水平增高，從而使氧化應(yīng)激反應(yīng)加重[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA 橫紋肌肉瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-2 (rhabdomyosarcoma 2 associated transcript，RMST)在IS患者血清表達(dá)增加，而miR-377表達(dá)減少，實(shí)驗(yàn)表明RMST作為ceRNA分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-377 調(diào)控腦信號(hào)蛋白3A 的表達(dá)。當(dāng)在神經(jīng)細(xì)胞中敲除RMST后，通過上調(diào)miR-377 表達(dá)間接降低腦信號(hào)蛋白3A水平，可減輕缺血、缺氧引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)細(xì)胞的損傷[12]。綜上所述，多個(gè)ceRNA分子參與調(diào)控IS 氧化應(yīng)激反應(yīng)中SOD、ROS 等關(guān)鍵分子的表達(dá)水平，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞或腦組織造成損傷。這些ceRNA 分子給揭示IS 病理過程的分子機(jī)制提供新思路。

2.2 ceRNA 與炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是IS 病理生理過程和影響預(yù)后的主要因素，IS 因血流停滯、血管內(nèi)白細(xì)胞活化及缺血的內(nèi)皮細(xì)胞或腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子等多種因素引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)[13]。炎癥反應(yīng)在IS是一把“雙刃劍”：一是在急性期過度炎癥反應(yīng)造成二次機(jī)體損傷；另一方面炎性細(xì)胞原位分化為抗炎細(xì)胞，在慢性缺血期發(fā)揮清除細(xì)胞碎片、組織修復(fù)的功能。最新研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄本(X-inactive specifc transcript，XIST)在IS實(shí)驗(yàn)中表達(dá)升高。在機(jī)制上XIST作為miR-362的ceRNA分子對(duì)其負(fù)性調(diào)控，從而解除對(duì)靶基因Rho 相關(guān)蛋白激酶2(Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2，ROCK2)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)敲除XIST后ROCK2 基因表達(dá)降低，使得白細(xì)胞介素6 (interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等炎癥因子水平顯著下降，從而減輕炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷[14]。IL-1β、TNF的水平同樣受SNHG14/miR-199b/AQP4 的ceRNA 調(diào)控軸調(diào)節(jié)。因此，在IS 發(fā)生后上調(diào)表達(dá)的SNHG14通過ceRNA 途徑使炎癥因子釋放增加從而加重炎癥反應(yīng)[10]。炎癥反應(yīng)NF-κB 信號(hào)通路的研究顯示IS 實(shí)驗(yàn)中l(wèi)ncRNA SNHG15表達(dá)上調(diào)，SNHG15海綿吸附miR-302a-3p 分子，從而使信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1 (signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)表達(dá)增加，進(jìn)而激活NF-κB信號(hào)通路。過表達(dá)的SNHG15顯著增加IS后神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、炎癥因子的釋放和增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)；當(dāng)敲除SNHG15 或者上調(diào)miR-302a-3p可以減輕神經(jīng)損傷和降低炎癥因子水平，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用[6]。另一研究表明，其通過SNHG8/miR-425-5p/沉默調(diào)節(jié)蛋白1(sirtuin 1，SIRT1)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控NF-κB通路。實(shí)驗(yàn)表明過表達(dá)的SNHG8可降低miR-425-5p的表達(dá)而提高SIRT1表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路活化，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而減輕IS后的炎癥反應(yīng)和血腦屏障的損傷[15]。IS發(fā)生后過度的炎癥反應(yīng)會(huì)加重甚至造成二次損傷，而在早期降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少炎癥因子的釋放，有助于減輕腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞的損傷[16]。以上研究表明，及早控制IS的炎癥反應(yīng)對(duì)疾病的進(jìn)展及恢復(fù)具有一定價(jià)值。同時(shí)為進(jìn)一步探究ceRNA 分子作為IS 的分子標(biāo)志物或減輕炎癥反應(yīng)的治療靶點(diǎn)帶來新方向。

2.3 ceRNA 與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種自主有序的細(xì)胞死亡。IS 后引起缺血組織Ca2+超載、產(chǎn)生大量ROS，以及興奮毒性作用最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17]。細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在缺血半暗區(qū)。隨著時(shí)間延長(zhǎng)，缺血半暗區(qū)的細(xì)胞凋亡發(fā)生增加，缺血中心范圍進(jìn)一步擴(kuò)大從而造成神經(jīng)功能缺損加重。研究表明新興ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在IS 中細(xì)胞凋亡過程發(fā)揮著重要作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，IS 患者較健康人 lncRNA OIP5-AS1 水平顯著降低，miR-186-5p 水平顯著增高。在實(shí)驗(yàn)中OIP5-AS1作為分子海綿作用于 miR-186-5p 來調(diào)節(jié) CTRP3 的表達(dá)，使 IS 后炎癥因子增多、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，從而加速神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[9]。在實(shí)驗(yàn)中l(wèi)ncRNA SNHG6 的表達(dá)增高，SNHG6作為miR-181c-5p的ceRNA分子對(duì)其負(fù)性調(diào)節(jié)，而miR-181c-5p 對(duì)靶向的BCL-2 蛋白家族編碼基因BCL2 樣蛋白 11 (BCL2 like 11，BCL2L11)起抑制作用。實(shí)驗(yàn)中SNHG6 表達(dá)降低時(shí)，可以減少IS 的梗死面積并改善美國衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分，但當(dāng)過表達(dá)BIM 則增強(qiáng)Caspase-3 的活力及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。BCL2 樣蛋白 13(BCL2 like 13，BCL2L13)基因在 IS 實(shí)驗(yàn)中表達(dá)上調(diào)，其通過lncRNA叉頭框D3反義轉(zhuǎn)錄本1(FOXD3 antisense RNA 1，F(xiàn)OXD3-AS1)/miR-765/BCL2L13調(diào)控軸調(diào)控凋亡蛋白表達(dá)。FOXD3-AS1在IS中過表達(dá)，通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)上調(diào)凋亡蛋白水平從而加速神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[20]。細(xì)胞凋亡進(jìn)程中最重要的終末剪切酶是Caspase-3。在IS 中l(wèi)ncRNA 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)作為 miR-205-3p 靶向蛋白酪氨酸磷酸酶基因(protein tyrosine phosphatase gene，PTEN)的 ceRNA 分子，通過調(diào)控 Caspase-3 的活性控制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。實(shí)驗(yàn)中MALAT1表達(dá)降低，經(jīng)ceRNA 網(wǎng)絡(luò)使得PTEN 基因低表達(dá)來降低Caspase-3 活性，從而減少IS 神經(jīng)細(xì)胞凋亡[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在 IS 中 PTEN 基因也受 lncRNA H19/miR-19a-3p調(diào)控軸調(diào)控。IS 實(shí)驗(yàn)中經(jīng)此調(diào)控軸使PTEN 基因高表達(dá)時(shí)，活化磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路來加重IS 的損傷[18]。因此，PTEN基因在IS中通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的過程是復(fù)雜交錯(cuò)的，但降低PTEN基因表達(dá)可以改善IS 的損傷。綜上，通過ceRNA分子調(diào)控凋亡蛋白水平或者Caspase-3活性可為IS的治療帶來新策略。

2.4 ceRNA與血管生成 血管生成可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，有助于恢復(fù)IS 缺血區(qū)的血供，及早恢復(fù)血供可以減少腦缺血的梗死面積[22]。缺血性腦損傷后血管生成在臨床實(shí)踐發(fā)揮著重要的作用，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是促血管生成的關(guān)鍵分子。研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在IS 患者血清及氧糖剝奪的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cell，BMEC)實(shí)驗(yàn)中均高表達(dá)。MALAT1 高表達(dá)通過抑制miR-205-5p的表達(dá)來提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)表達(dá)水平，促進(jìn)BMEC 增殖及血管生成[23]，有助于IS中側(cè)支循環(huán)的建立。VEGFA 基因表達(dá)也受母源性表達(dá)基因8 (maternally expressed 8，MEG8)/miR-130a-5p/VEGFA 的調(diào)控，經(jīng)此ceRNA 網(wǎng)絡(luò)使VEGFA 基因表達(dá)增加，促進(jìn)血管生成并減輕腦缺血情況[24]。另有研究，lncRNA核旁斑裝配轉(zhuǎn)錄本1 (nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1)表達(dá)上調(diào)而 miR-377 表達(dá)降低，miR-377 具有抑制血管生成及VEGFA 基因表達(dá)的功能。在IS 后NEAT1作為ceRNA分子調(diào)控miR-377/VEGFA 軸，使VEGFA 表達(dá)增加發(fā)揮促血管生成作用[25]。缺氧誘導(dǎo)因子在缺氧環(huán)境中也是促血管生成的關(guān)鍵分子。研究表明，lncRNA SNHG1具有ceRNA分子功能并在IS中高表達(dá)且抑制miR-18a 的表達(dá)，間接激活缺氧誘導(dǎo)因 子 1 α (hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF-1α)/VEGF 信號(hào)通路，促進(jìn) BMEC 的存活[26]，對(duì)血管生成起到重要作用。VEGFA、HIF-1α基因的高表達(dá)，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及形成新生血管，以致恢復(fù)缺血區(qū)血供和提高缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的存活。

2.5 ceRNA 與細(xì)胞自噬 自噬在真核細(xì)胞是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)自我降解過程，其在溶酶體降解清除胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和功能失調(diào)的細(xì)胞器[27]。細(xì)胞自噬也是一種維持自身穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性分解代謝過程，但是過度自噬會(huì)加速細(xì)胞的死亡導(dǎo)致疾病進(jìn)一步惡化。最新研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶ⅡD (CAMK2D-associated transcript 2，C2dat2) 負(fù) 性 調(diào) 控 miR-30d-5p 的 表 達(dá) ，miR-30d-5p 靶向沉默DNA 損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄子4 (DNA damage inducible transcript 4，DDIT4)。C2dat2 在 IS模型中高表達(dá)，經(jīng)ceRNA 網(wǎng)絡(luò)使DDIT4 基因表達(dá)升高來抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路磷酸化，從而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的自噬和凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷[28]。LncRNA MEG3 在實(shí)驗(yàn)中上調(diào)表達(dá)，過表達(dá)MEG3 使得miR-378 低表達(dá)而上調(diào)生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2(growth factor receptor bound protein 2，GRB2) 的表達(dá)。GRB2的高表達(dá)抑制蛋白激酶B/mTOR信號(hào)通路的激活，促進(jìn)細(xì)胞自噬，以致IS 后神經(jīng)功能障礙[29]。自噬反應(yīng)中，自噬相關(guān)基因7 (autophagy related 7，ATG7)是關(guān)鍵啟動(dòng)子，在自噬激活過程中起到重要作用。當(dāng)在IS患者中l(wèi)ncRNA KCNQ1重疊轉(zhuǎn)錄物1(KCNQ1 opposite strand/antisense transcript 1，KCNQ1OT1)顯著高表達(dá)。研究證實(shí)，過表達(dá)的KCNQ1OT1作為分子海綿使miR-200a 表達(dá)降低，從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FOXO3 的高表達(dá)。FOXO3 直接靶向ATG7 啟動(dòng)子區(qū)域正向調(diào)控ATG7表達(dá)，激活依賴ATG7的自噬過程導(dǎo)致IS 后的損傷[30]。之前研究表明，lncRNA MALAT1與自噬相關(guān)基因Beclin1 在神經(jīng)元細(xì)胞中競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-30a，抑制miR-30a的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)Beclin1的表達(dá)。當(dāng)下調(diào)MALAT1 可通過調(diào)節(jié)miR-30a 抑制依賴Beclin1的自噬反應(yīng)，從而降低缺血性腦卒中神經(jīng)元細(xì)胞的死亡率[31]。在IS后神經(jīng)細(xì)胞的過度自噬，引起缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞死亡增加，加劇神經(jīng)損傷和功能障礙。

3 circRNA介導(dǎo)的ceRNA在缺血性腦卒中中的作用

circRNA 是一種非編碼RNA，其參與多種生物學(xué)過程。circRNA 是共價(jià)閉合的環(huán)狀非編碼RNA，因其不具有線性RNA分子的5'和3'末端結(jié)構(gòu)從而有著較強(qiáng)的穩(wěn)定性，其也具有海綿吸附miRNA 分子的作用[32]。circRNA 已被證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，具有神經(jīng)特異性，參與缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血腦屏障功能障礙等病理過程[33]。到目前為止，有研究發(fā)現(xiàn)circRNA 作為ceRNA 分子發(fā)揮多種生物學(xué)作用[34]。

神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞，在IS的恢復(fù)過程中扮演著重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)circRNA 三角形四肽重復(fù)域3 (tetratricopeptide repeat domain 3，TTC3)和 Toll 樣受體 4(toll like receptor 4，TLR4)在 IS 模型中高表達(dá)，而 miR-372-3p 表達(dá)降低。機(jī)制上TTC3 作為miR-372-3p 的ceRNA 分子提高TLR4的表達(dá)引起IS患者神經(jīng)損傷及抑制神經(jīng)干細(xì)胞的分化[35]。研究表明circRNA PHC3 在氧糖剝奪BMEC 中顯著上調(diào)，機(jī)制上 PHC3 作為 ceRNA 分子海綿吸附miR-455-5p 從而上調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 3 (TNF receptor associated factor 3，TRAF3)的表達(dá)，促進(jìn)氧糖剝奪的BMEC 的死亡[36]，此研究為IS 后保護(hù)血腦屏障功能提供基礎(chǔ)。circRNA在調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程中也發(fā)揮著重要的作用，circRNA 含HECT結(jié)構(gòu)域的E3 泛素蛋白連接酶1 (HECT domain E3 ubiquitin protein ligase 1，HECTD1)在IS 中顯著上調(diào)，其作為ceRNA 分子負(fù)性調(diào)控miR-133b 并解除miR-133b 對(duì)TRAF3 的抑制作用。當(dāng)下調(diào)HECTD1時(shí)可通過抑制NF-κB 通路減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，改善腦梗死面積和神經(jīng)元的死亡，起到神經(jīng)保護(hù)的作用[34]。綜上，circRNA通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)在IS 多個(gè)病理過程發(fā)揮著重要作用，將有望成為IS 的診斷標(biāo)志物。隨著circRNA 分子及功能的不斷挖掘，可能很大程度上完善IS 發(fā)病的分子機(jī)制。

4 展望

目前，大多數(shù)研究基于lncRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)闡述IS 后其參與的各種病理過程，也有報(bào)道circRNA-miRNA-mRNA 調(diào)控機(jī)制所發(fā)揮的作用，但假基因等ceRNA 分子在IS 的作用機(jī)制尚不明確。再者，已發(fā)現(xiàn)具有功能的ceRNA分子在IS患者中的豐度需要進(jìn)一步驗(yàn)證，以望挖掘潛在的IS新型標(biāo)志物。最終，在缺血性腦卒中ceRNA網(wǎng)絡(luò)中存在著多條途徑靶向共同靶基因的現(xiàn)象，仍需深入研究多個(gè)ceRNA分子對(duì)共同靶基因的影響。