α-硫辛酸聯(lián)合葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對患者血液動力學(xué)的影響

武燕，任莎莎，楊露

延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀[1]，表現(xiàn)為對稱性疼痛和感覺異常，若不及時治療可形成潰瘍及壞疽，嚴(yán)重危及患者生命安全。目前治療除控制血糖外，還需聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)，而葛根素具有較好的神經(jīng)營養(yǎng)作用[2]。此外，氧化應(yīng)激損傷在DPN發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，因此臨床上常采用α-硫辛酸抗氧化藥物治療[3-4]。本研究旨在探討α-硫辛酸聯(lián)合葛根素注射液治療DPN 的療效及對患者血液動力學(xué)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年9 月至2019 年9 月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60 例DPN患者納入研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)，糖尿病符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；糖尿病周圍神經(jīng)病變符合《現(xiàn)代中醫(yī)神經(jīng)病學(xué)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)：對稱性麻木、疼痛；患肢端有麻木、蟻行感、發(fā)熱發(fā)涼，多呈襪子或手套樣分布；肌無力或肌萎縮，活動受限；腱反射早期亢進(jìn)，觸覺和溫覺降低。②中醫(yī)，參照2002年《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中DPN診斷，中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證，證見倦怠乏力，肢體麻木或刺痛，舌體胖大，苔薄白，脈沉細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20~70歲；②符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③糖化血紅蛋白(HbAlc)>7%，多倫多臨床系統(tǒng)評分(Toronto Clinical Scoring System，TCSS)>5 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能不全；②惡性腫瘤；③精神系統(tǒng)疾??；④過敏體質(zhì)。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男性16 例，女性 14 例；年齡 20~69 歲，平均(55.76±4.28)歲；病程5~14 年，平均(8.51±2.04)年；HbAlc 7.1%~12.3%，平均(8.11±1.56)%。觀察組中男性18 例，女性12 例；年齡20~70歲，平均(56.08±4.32)歲；病程5~15年，平均(8.57±2.09)年；HbAlc 7.2%~12.5%，平均(8.17±1.62)%。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均控制飲食，控制血糖，并給予降壓、降脂治療。同時對兩組患者進(jìn)行健康宣教及心理干預(yù)：采用一對一個體化、座談會及多媒體知識講座等方式向患者講解病因、癥狀、治療及預(yù)防措施以提高其認(rèn)知水平，并評估患者心理狀態(tài)，針對其具體心理進(jìn)行干預(yù)。對照組患者給予靜脈滴注葛根素(生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070112)300 mg，加入250 mL 氯化鈉注射液，1 次/d；觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予靜脈滴注α-硫辛酸(生產(chǎn)廠家：德國史達(dá)德大藥廠，國藥準(zhǔn)字J20090105) 600 mg，加入250 mL 氯化鈉注射液，1次/d，兩組患者均持續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]評定：顯效：癥狀消失，膝跟腱反射恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加>5 m/s；有效：癥狀減輕，膝跟腱反射改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加<5 m/s；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀 于治療前和治療后兩周采用神經(jīng)病變主覺癥狀問卷(total symptoms scores，TSS)[8]和TCSS 評估[9]。TSS：包括疼痛、灼燒感、感覺異常及麻木四項，以此評價病癥嚴(yán)重程度，每項0~3.66分，總分14.64 分，得分越高則病癥越嚴(yán)重；TCSS：包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺功能，神經(jīng)癥狀包括下肢的麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、走路不穩(wěn)及上肢相似癥狀，如正常計0 分，存在相應(yīng)癥狀計1 分，共6 分；神經(jīng)反射包括踝反射及膝反射，為雙側(cè)計分，正常計0 分，減弱計1分，消失計2分，共8分；感覺功能檢查包括右側(cè)拇趾的痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、位置覺5 項，正常0分，異常1 分，共5分，總分19分，得分越高說明病情越重。

1.3.3 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平 于治療前和治療兩周后，采集患者空腹靜脈血5 mL，抗凝離心，采用免疫比濁法測定C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，采用硫代巴比妥酸法(樣品：稱取100 g樣品-加蒸餾水250 mL-搗碎機(jī)上打漿-定容500 mL-過濾-收集濾液。①山梨酸提?。何煞轂V液20 mL→放入250 mL 蒸餾瓶中→一瓶加1 mL 磷酸、無水硫酸鈉20 g、水70 mL、玻璃珠3?！硪黄考? N NaOH 5 mL、無水硫酸鈉20 g、水70 mL、玻璃珠3 粒→蒸餾→用裝有10 mL 0.1 N NaOH的100 mL 容量瓶接收餾液→當(dāng)餾液收集到80 mL 停止蒸餾，洗滌冷凝管→定容→分別吸10 mL 溶液→分別置于兩個100 mL 容量瓶→用0.01 N NaOH 定容→供樣液、空白測定。②測定：準(zhǔn)確吸樣液、空白液2 mL→于25 mL 比色管中→加水3 mL→加2 mL 混合液→在100℃水浴5 min→加0.5%硫代巴比妥酸2 mL→沸水浴加熱7 min→冷卻→定容→于1 cm 比色杯(在530 nm 處比色)檢測丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)。

1.3.4 感覺傳導(dǎo)速度和運動傳導(dǎo)速度 于治療前和治療兩周后，采用肌電圖儀(邁康MEDCOM 肌電圖儀M-800C 型)測量。

1.3.5 血液流變學(xué)水平 于治療前和治療兩周后，采用全自動生化儀檢測全血高切黏度(high shear viscosity，HSV)、全血低切黏度(low shear viscosity，LSV)、血漿黏度(plasmashear viscosity，PSV)、血細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)元素水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者的不良反應(yīng)(食欲不振、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.455，P=0.020<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的TSS、TCSS 評分比較 治療前，兩組患者的TSS、TCSS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TSS、TCSS 評分明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的TSS、TCSS評分比較(，分)

表2 兩組患者治療前后的TSS、TCSS評分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù)TSS TCSS治療后治療前 治療后 治療前4.02±0.23a 6.91±1.45a 10.782 0.001觀察組對照組t值P值30 30 11.75±2.95 11.68±2.92 0.092 0.927 4.61±1.17a 7.78±1.82a 8.025 0.001 10.77±3.06 10.70±3.02 0.089 0.929

2.3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者SOD、MDA及CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的SOD 明顯高于治療前，MDA、CRP 明顯低于治療前，且觀察組患者治療后的SOD 明顯高于對照組，MDA、CRP明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù)SOD(U/L) MDA(nmol/L)CRP(mg/L)治療后2.51±0.33a 5.79±0.88a 19.115 0.001觀察組對照組t值P值30 30治療前21.85±5.62 21.74±5.58 0.076 0.940治療后45.23±8.40a 22.87±6.17a 11.751 0.001治療前6.71±1.87 6.67±1.84 0.084 0.934治療前10.77±3.15 10.72±3.13 0.062 0.951治療后4.32±0.25a 7.51±1.37a 12.546 0.001

2.4 兩組患者治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的感覺傳導(dǎo)速度和運動傳導(dǎo)速度均快于治療前，且觀察組患者的感覺傳導(dǎo)速度和運動傳導(dǎo)速度均快于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較()

表4 兩組患者治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較()

注：與對照組治療后比較，aP<0.05。

組別 例數(shù) 時間 感覺傳導(dǎo)速度(m/s) 運動傳導(dǎo)速度(m/s)觀察組30對照組30治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值正中神經(jīng)43.21±5.77 50.86±8.33a 4.135 0.001 43.42±5.81 46.75±6.08 2.169 0.034腓總神經(jīng)38.62±4.11 46.39±6.22a 5.78 0.001 38.80±4.21 41.27±5.03 2.063 0.044正中神經(jīng)41.22±4.80 48.20±7.88a 2.094 0.041 41.15±4.77 44.61±5.11 2.711 0.009腓總神經(jīng)37.65±4.19 43.94±7.15a 4.157 0.001 37.90±4.22 40.68±5.36 2.122 0.038

2.5 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)水平比較 治療前，兩組患者的血液流變學(xué)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的HSV、LSV、PSV 及HCT 明顯低于治療前，且觀察組患者的HSV、LSV、PSV及HCT明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)水平比較()

表5 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)水平比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別 例數(shù)HSV(mPa·s) LSV(mPa·s) PSV(mPa·s) HCT(%)觀察組對照組t值P值30 30治療前6.49±1.90 6.57±1.93 0.162 0.872治療后4.11±0.56a 5.62±1.03a 7.054 0.001治療前8.87±2.14 8.79±2.11 0.146 0.885治療后5.06±0.33a 7.29±1.04a 9.566 0.001治療前1.79±0.50 1.82±0.52 0.228 0.821治療后0.91±0.12a 1.52±0.24a 12.452 0.001治療前57.63±7.19 58.11±7.22 0.258 0.797治療后40.84±5.35a 52.60±6.71a 7.506 0.001

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(2/30)，其中食欲不振1例，惡心嘔吐1例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(4/30)，其中食欲不振1例，惡心嘔吐1例，皮疹1例，腹瀉1例，兩組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.741，P=0.389>0.05)。

3 討論

近年來DPN發(fā)病率逐漸上升，高達(dá)60%~90%[10]。其發(fā)病機(jī)制是通過糖基化終末產(chǎn)物通路和蛋白激酶參加應(yīng)激反應(yīng)引起線粒體超氧化物堆積，致使神經(jīng)損傷，而引發(fā)DPN[11]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DPN屬于“消渴”、“痹癥”等范疇[12]?！吨胁亟?jīng)》曰：“痹者閉也。五臟六腑感于邪氣，亂于真氣，閉而不仁，故曰痹也”。消渴病機(jī)以陰虛為基礎(chǔ)，以燥熱為標(biāo)準(zhǔn)，陰虛為熱而灼傷津液而形成血瘀，或氣陰兩虛長期受損，陰陽虛弱，亦可導(dǎo)致血瘀。血瘀止于經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)失去營養(yǎng)，四肢麻木，位于皮膚、靜脈、肝、腎及脾等器官，故治療以活血通絡(luò)為主[13]。

葛根素又名普樂林，系源自豆科植物野葛的于燥根，以8-3-D吡喃葡萄糖-4',7-二羥基異黃酮甙為主要成分。現(xiàn)代藥理研究表明，葛根素注射液具有抑制血小板聚集、活血化瘀及改善微循環(huán)的作用，并可降低血液黏度、修復(fù)受損神經(jīng)，且葛根中的總黃酮能擴(kuò)張微動脈，促進(jìn)腦循環(huán)及外周循環(huán)，加快血流速度，改善缺血缺氧，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[14]。α-硫辛酸是強(qiáng)氧化劑，進(jìn)入人體后形成還原型二氫硫辛酸，可刺激多種抗氧化劑代謝循環(huán)形成再生循環(huán)，從而發(fā)揮抗氧化作用；并可通過改善機(jī)體局部血液循環(huán)和增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；同時可通過清除自由基的作用增加神經(jīng)內(nèi)谷胱甘肽水平并抑制脂質(zhì)過氧化，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能并調(diào)節(jié)細(xì)胞紊亂；另外可通過清除自由基和抑制神經(jīng)氧化應(yīng)激狀態(tài)增加神經(jīng)營養(yǎng)和ATP酶活性，恢復(fù)神經(jīng)消耗通路[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率高于對照組，且TSS、TCSS評分低于對照組，與鄭忠芹[16]報道相符，提示α-硫辛酸聯(lián)合葛根素較單純葛根素治療DPN 患者的療效更佳，可緩解患者臨床癥狀，考慮其可能原因與改善神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激水平及血液流變學(xué)水平有關(guān)。相關(guān)研究表明，甲鈷胺聯(lián)合α-硫辛酸可提高DPN 神經(jīng)傳導(dǎo)速度[17]。而本研究也證實了這一觀點，結(jié)果顯示，治療后觀察組感覺、運動傳導(dǎo)速度均快于對照組，說明α-硫辛酸聯(lián)合葛根素可提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，其可能原因為α-硫辛酸通過提高ATP酶活性從而改善神經(jīng)營養(yǎng)狀況及傳導(dǎo)速度，而葛根素可通過坐骨神經(jīng)組織的超氧化物歧化酶活性減輕氧化應(yīng)激，并抑制自由基生成，改善代謝，進(jìn)而修復(fù)病變神經(jīng)纖維，增加傳導(dǎo)速度。SOD可反映機(jī)體對氧自由基清除能力，并可減少細(xì)胞繼發(fā)損傷；MDA為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可用于判斷體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度；CRP 可反映血管內(nèi)皮炎癥狀態(tài)改變[18]。本研究顯示，治療后觀察組SOD 高于對照組，MDA、CRP 低于對照組，提示α-硫辛酸聯(lián)合葛根素可改善氧化應(yīng)激水平，降低炎性因子，考慮其可能原因與α-硫辛酸刺激多種抗氧化劑代謝循環(huán)形成抗氧化劑再生循環(huán)和葛根素提高營養(yǎng)神經(jīng)等有關(guān)。且研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組HSV、LSV、PSV及HCT均低于對照組，提示α-硫辛酸聯(lián)合葛根素可改善血液循環(huán)狀態(tài)，考慮其原因為葛根素可增加腦及冠狀動脈的血流量，促進(jìn)腦循環(huán)，而α-硫辛酸可增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量和ATP酶活性，從而加快血流速度；此外，研究顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，本研究提示α-硫辛酸和葛根素安全性均高。因本病病程較長，患者會因缺乏正確認(rèn)知而導(dǎo)致不良情緒產(chǎn)生，進(jìn)而降低治療依從性，故本研究均對兩組患者進(jìn)行健康宣教及心理干預(yù)，以提高依從率。本研究還存在一定的不足：納入例數(shù)較少，可影響結(jié)果，將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。

綜上所述，α-硫辛酸聯(lián)合葛根素可改善DPN患者神經(jīng)功能和血液流變學(xué)水平，減少炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。