椎動脈發(fā)育不良的研究進(jìn)展

陳娜娜 郭立 林奕城 王依影 華一凡 趙婕 馬金宇

椎動脈發(fā)育不良(vertebral artery hypoplasia，VAH)是指一側(cè)椎動脈纖細(xì)且直徑明顯小于對側(cè)，既往被認(rèn)為是一種正常的先天性血管變異[1]。但隨著相關(guān)研究的進(jìn)一步開展，發(fā)現(xiàn)VAH會導(dǎo)致自身及其上下游血管(如基底動脈、小腦后下動脈等)的形態(tài)學(xué)及血流動力學(xué)變化，進(jìn)而引起動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、椎-基底動脈延長擴(kuò)張癥(vertebrobasilar dolichoectasia，VBD)、后循環(huán)缺血事件等疾病的發(fā)生[2-5]。作者對VAH的流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)制、診斷及其所致的相關(guān)疾病等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 VAH的流行病學(xué)

既往的尸檢和血管造影結(jié)果顯示，VAH的發(fā)病率為2%～6%[2,6]。但隨著近年來影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和受檢人數(shù)的增多，VAH的檢出率逐漸增高[7-9]。

目前，關(guān)于VAH與性別的關(guān)系尚無定論。Szárazová等[10]納入的80例急性缺血性卒中患者中，26例為VAH患者，男、女性VAH患者占比分別為76.9%(20/26)和23.1%(6/26)。而Peterson等[11]納入131例頸部疼痛患者進(jìn)行回顧性研究，其中57例為VAH，男、女性VAH的發(fā)病率分別為35.8%和49.0%。但Park等[12]納入529例缺血性卒中患者研究發(fā)現(xiàn)， 48例VAH伴后循環(huán)缺血性卒中患者中，男性更多見[62.5%(30/48)]。就發(fā)生的側(cè)別來看，Thierfelder等[7]對934例可疑卒中患者行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，66.1%(39/59)的VAH發(fā)生在右側(cè)椎動脈，33.9%(20/59)發(fā)生在左側(cè)椎動脈。

2 VAH的病因與發(fā)病機(jī)制

VAH的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不明確。早期的研究認(rèn)為，VAH是椎動脈先天發(fā)育變異的一種，其與血管的生長方式有一定的關(guān)系[13]。椎動脈是在頸內(nèi)動脈發(fā)育完成后，由背主動脈產(chǎn)生的許多節(jié)段性血管之間的縱向吻合形成的，而并非由成血管細(xì)胞直接發(fā)育形成[14]。在椎動脈的節(jié)段發(fā)育過程中，各節(jié)段需進(jìn)一步的血管重塑，因此椎動脈易發(fā)生多種變異[14]。朱玄等[15]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)VAH發(fā)生率在椎動脈起源正常組與椎動脈起源變異組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[3.6%(71/1 980)比17.5%(22/126)，P<0.01]，椎動脈起源變異常伴隨較高的VAH發(fā)生率，提示VAH或與椎動脈發(fā)育變異相關(guān)。

隨后有研究者認(rèn)為，VAH的發(fā)生與遺傳、胚胎時期的血流動力學(xué)改變等因素有關(guān)。Demarin等[16]研究表明，在VAH患者的一級、二級親屬中，該病的發(fā)生率為15.6%(10/64)，提示VAH具有家族遺傳性傾向。同時，該研究還表明，VAH是X染色體異常所導(dǎo)致的胚胎發(fā)育時期椎-基底動脈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)變異。

由于VAH更易發(fā)生在右側(cè)椎動脈，有研究者認(rèn)為，VAH的發(fā)生與血流動力學(xué)因素有關(guān)。Cagnie等[17]提出的“血流剪應(yīng)力理論”認(rèn)為，左側(cè)椎動脈起源于主動脈弓上的一級分支——左鎖骨下動脈，而右側(cè)椎動脈起源于主動脈弓上的二級分支——右鎖骨下動脈，左側(cè)椎動脈與鎖骨下動脈的角度小于右側(cè)，故左側(cè)椎動脈發(fā)育過程中受到了更高的血流剪應(yīng)力，而右側(cè)恰好相反，因此右側(cè)椎動脈更易成為發(fā)育不良的一側(cè)。而Orlandini等[18]則提出了“優(yōu)勢半球理論”，其認(rèn)為多數(shù)人為右利手，對應(yīng)著的左側(cè)大腦為優(yōu)勢半球，因而左側(cè)大腦半球需要更多的血流來滿足功能需求，導(dǎo)致了左側(cè)椎動脈的管徑一般比右側(cè)粗大。但上述的理論尚待進(jìn)一步的研究證實。此外，Kotil和Kilincer[19]研究表明，VAH的發(fā)生與相應(yīng)側(cè)橫突孔的狹小有關(guān)，其中第六頸椎橫突孔的大小與VAH存在明顯的相關(guān)性，93%(28/30)的VAH患者伴隨相應(yīng)側(cè)橫突孔的狹小，提示血管的管徑與血流動力學(xué)和鄰近組織結(jié)構(gòu)間關(guān)系密切，但橫突孔、血流動力學(xué)、VAH三者間的因果關(guān)系尚不明確。

此外，還有研究者認(rèn)為，除上述因素外，環(huán)境、疾病等對VAH的形成也起到一定的作用[13]。如Park等[20]提出，一些VAH可能是由于自發(fā)性椎動脈夾層引起的受累管腔適應(yīng)性變細(xì)而形成的。

3 VAH的診斷

VAH患者大多無癥狀，多數(shù)患者是因伴有其他病變或于偶然身體檢查中發(fā)現(xiàn)[2]。在VAH的發(fā)現(xiàn)和診斷中，影像學(xué)檢查發(fā)揮著重要的作用。不同研究者報道的VAH的發(fā)病率不同，且波動范圍較大，這不僅與受檢對象、影像學(xué)檢查方法的不同有關(guān)，更大的可能性是與不同的VAH判別標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，而這些判別標(biāo)準(zhǔn)的椎動脈直徑的界值差異在2～3 mm[7-9,13]。椎動脈常分為4段：V1頸段、V2橫突孔段、V3寰樞段、V4顱內(nèi)段[21]。Chen等[1]通過經(jīng)顱多普勒超聲將VAH定義為椎動脈直徑<2.5 mm。Thierfelder等[7]通過CT血管成像(CTA)將VAH定義為V4段直徑≤2.0 mm，且V1—V4段雙側(cè)椎動脈直徑不對稱比≤1∶1.7。Hu等[4]通過對比增強(qiáng)磁共振血管成像(MRA)或CTA將VAH定義為椎動脈直徑<2.0 mm，同時椎動脈全程纖細(xì)或缺失。Liu等[9]通過高分辨血管壁成像(high-resolution vessel wall imaging，HR-VWI)和時間飛躍法MRA(time-of-flight MRA，TOF-MRA)將VAH定義為V4段直徑<2.0 mm或直徑低于對側(cè)直徑的50%，且HR-VWI示血管壁結(jié)構(gòu)正常。目前，VAH尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

上述VAH判別的標(biāo)準(zhǔn)主要通過形態(tài)學(xué)檢查技術(shù)(包括經(jīng)顱多普勒超聲、CTA、MRA等)進(jìn)行顯示和判別，可能存在評估不準(zhǔn)確及過度評估的情況，因此，近年來，有研究者建議將形態(tài)學(xué)與血流動力學(xué)檢查相結(jié)合，以期獲取更為準(zhǔn)確的VAH判定標(biāo)準(zhǔn)[22]。

研究者可通過高分辨率MRA來清晰顯示椎-基底動脈的血管壁情況，還可通過基底平行解剖掃描MRI來清晰顯示椎-基底動脈的形態(tài)、輪廓。這些新型影像技術(shù)不僅有助于椎動脈狹窄與VAH的鑒別，還有助于VAH所致血管壁及血管形態(tài)變化的顯示[23-24]。

由于經(jīng)顱多普勒超聲檢查具有無創(chuàng)、操作簡便、安全等優(yōu)點，因此成為了頭頸部血流參數(shù)測定的主要檢查方法[25]。歐洲神經(jīng)生理學(xué)和腦血流動力學(xué)學(xué)會結(jié)合了血流動力學(xué)的指標(biāo)來定義VAH：V2段直徑<2.5 mm；同側(cè)舒張速度降低；同側(cè)阻力指數(shù)值>0.75；對側(cè)椎動脈直徑>4 mm[22]。但超聲技術(shù)易受操作者的影響，且頭頸部血管走形、皮下脂肪組織、頸椎骨質(zhì)等因素也會影響檢查的準(zhǔn)確性，這在一定程度上限制了其在VAH評估中的作用[25]。

4 VAH導(dǎo)致的相關(guān)疾病及癥狀

4.1 VAH與AS

研究發(fā)現(xiàn)，VAH側(cè)的AS發(fā)生的可能性明顯增高，這可能與發(fā)育不良側(cè)血管的低血流剪應(yīng)力狀態(tài)有關(guān)[26]。鹿桂鳳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，VAH組發(fā)育不良側(cè)椎動脈血管壁剪應(yīng)力為(10±3) dyn/cm2(1 dyn/cm2=0.1 Pa)，較對側(cè)和非VAH組左、右側(cè)明顯減低[分別為(13±7) dyn/cm2和(11±4) dyn/cm2、(12±4) dyn/cm2，均P<0.05]。在低血流剪應(yīng)力時，內(nèi)皮細(xì)胞排列不規(guī)則，可分泌內(nèi)皮素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等縮血管活性物質(zhì)，刺激血管外膜、平滑肌細(xì)胞，激活內(nèi)皮細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶，引起平滑肌細(xì)胞更多地向促炎表型轉(zhuǎn)變(表達(dá)白細(xì)胞介素8和單核細(xì)胞趨化蛋白1)和活性氧物質(zhì)的生成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，以及炎性介質(zhì)(如黏附分子、白細(xì)胞介素1等)上調(diào)，進(jìn)而增加如低密度脂蛋白等血液成分在血管壁中的沉積，引起AS的發(fā)生，并促進(jìn)血栓及易損斑塊的形成[27-28]。

此外，相較于單純VAH，VAH伴AS更易引起后循環(huán)梗死(posterior circulation infarction，PCI)。其主要原因為：(1)斑塊可能是栓子的來源，后者會導(dǎo)致腦梗死[4-5,27]；(2)斑塊會導(dǎo)致血管狹窄、閉塞，引起相應(yīng)腦組織供血不足[5,27-28]； (3)VAH側(cè)的血管呈低剪應(yīng)力狀態(tài)，增加了遠(yuǎn)端血管血栓形成的概率，因此發(fā)育不良側(cè)椎動脈遠(yuǎn)端更易狹窄甚至閉塞[26,29]；(4)VAH造成同側(cè)血流減少，導(dǎo)致對側(cè)的椎動脈長時間處于血流代償?shù)臓顟B(tài)，更易出現(xiàn)狹窄性病變[30]。Mitsumura等[29]通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，VAH為椎動脈閉塞的獨立危險因素(OR=4.2，95%CI：1.2～15.0，P=0.028)。

4.2 VAH與VBD

發(fā)育不良側(cè)的椎動脈血流量減少及相應(yīng)血流動力學(xué)的改變，可能會對椎-基底動脈造成一系列的影響。有研究表明，當(dāng)VAH存在時，基底動脈逐漸向VAH側(cè)延長，發(fā)生成角、迂曲，彈性減低，提示VAH可能是VBD的潛在危險因素，并認(rèn)為椎-基底動脈形態(tài)的改變?yōu)椴粚ΨQ的血流動力學(xué)改變所致[31-32]。Hong等[32]發(fā)現(xiàn),雙側(cè)椎動脈的直徑差值每增加1 mm，基底動脈發(fā)生中、重度彎曲的概率增加2.7倍，雙側(cè)椎動脈直徑的差異是中、重度基底動脈迂曲的獨立危險因素(OR=2.7，95%CI：1.2～5.9，P=0.015)。由于椎動脈管徑上的差異會造成相應(yīng)流速的不對稱，進(jìn)而引起血管壁上的剪應(yīng)力不同(VAH側(cè)管壁剪應(yīng)力低，而對側(cè)管壁剪應(yīng)力高)，此外還會形成一個使血液再分布的應(yīng)力，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞感知到這些變化后，會激發(fā)整合素-Yes相關(guān)蛋白/含PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子-Jun氨基末端激酶通路，引起椎-基底動脈舒縮功能的改變[26,33]。上述因素長期的作用引起血管的重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致椎-基底動脈系統(tǒng)形態(tài)的改變。

4.3 VAH與大腦動脈環(huán)后部結(jié)構(gòu)變異

椎動脈主要供應(yīng)枕葉、丘腦、顳枕交界區(qū)、小腦和腦干的血液，又稱后循環(huán)系統(tǒng)[21]。雖然VAH患者發(fā)育不良側(cè)的椎動脈血流量明顯減少，但由于有對側(cè)椎動脈及前循環(huán)(頸內(nèi)動脈系)的代償作用，其不會表現(xiàn)出缺血的征象[10]。

Gaigalaite等[34]的研究表明，VAH會導(dǎo)致后循環(huán)相關(guān)區(qū)域血流灌注的減低，且此類患者胚胎型大腦后動脈發(fā)生率較高[28.8%(42/146)]，提示VAH與大腦動脈環(huán)后部結(jié)構(gòu)變異可能存在相關(guān)性。相比正常直徑的椎動脈，VAH同側(cè)胚胎型大腦后動脈的發(fā)生率增加[20.5%(30/146)比12.4%(96/777)，P=0.008]，而后交通動脈缺失或發(fā)育不良的比例減少[32.9%(48/146)比50.7%(394/777)，P<0.01]，這可能與為了滿足同側(cè)腦組織的生理需要以及維持前后循環(huán)的壓力平衡有關(guān)[34]。引起大腦動脈環(huán)后部結(jié)構(gòu)變異率較高的原因可能是：在胚胎發(fā)育的早期，前循環(huán)(頸內(nèi)動脈系)首先發(fā)育，隨即后循環(huán)開始發(fā)育[35]。在后循環(huán)對應(yīng)的供應(yīng)區(qū)所需血供不斷增加，但后循環(huán)尚未發(fā)育完全的時期，仍需起源于前循環(huán)的原始動脈網(wǎng)進(jìn)行供血。隨著椎-基底動脈發(fā)育完成后，這些吻合支才開始逐步消退。但由于VAH的存在，會引起后循環(huán)供血的不足，因此需要前循環(huán)來代償，進(jìn)而導(dǎo)致上述的吻合支消退不完全，形成連接前后循環(huán)的異常血管，其中最常見的變異是胚胎型大腦后動脈[34-35]。大腦動脈環(huán)后部結(jié)構(gòu)變異的出現(xiàn)，一方面會造成更復(fù)雜的血流動力學(xué)改變，引起潛在的疾?。涣硪环矫婵赡軙拗苽?cè)支血液供應(yīng)，進(jìn)而引起血流動力學(xué)的失代償，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生(如PCI)[22]。

4.4 VAH與PCI

VAH不僅僅是后循環(huán)解剖學(xué)上的變異，可能影響著相關(guān)供血區(qū)的血流動力學(xué)，并且在與其他危險因素共存時，可能成為后循環(huán)缺血性事件的誘因。VAH被認(rèn)為是PCI的獨立危險因素(OR=2.2，95%CI：1.4～3.4，P=0.003)[4]。研究表明，VAH患者易發(fā)生PCI，可能與以下因素有關(guān)：(1)根據(jù)泊肅葉定律，血流量與血管半徑的4次方成正比，所以血管管徑大小是血流量最基本的決定因素[36]。由于VAH的椎動脈管徑小，其血流量少，進(jìn)而引起相關(guān)區(qū)域的低灌注[22]。(2)VAH側(cè)的椎動脈對二氧化碳的反應(yīng)性下降，從而影響血流的動態(tài)調(diào)節(jié)能力及其對低血流量和受損血流的動態(tài)調(diào)節(jié)功能，而兩者之間相互作用可能會大大降低后循環(huán)的儲備能力[28]。(3)VAH側(cè)的低血流狀態(tài)，使血液流動力量清除微栓子的功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)而使后循環(huán)供血區(qū)更容易形成血栓并發(fā)生栓子栓塞[7,37]。(4)如上文所述，VAH與AS和AS所致的狹窄程度密切相關(guān)[5]。(5)VAH常伴基底動脈形態(tài)異常(如VBD)，并對后循環(huán)缺血事件產(chǎn)生一定的影響；椎-基底動脈延長、迂曲可引起相應(yīng)的血流緩慢淤積，導(dǎo)致原位血栓形成[32]；此外，穿支動脈易受到迂曲、擴(kuò)張動脈的牽拉而發(fā)生閉塞[38]。一項研究結(jié)果顯示，3級基底動脈彎曲是腦橋梗死的獨立危險因素(OR=2.74，95%CI：1.27～4.48)[39]。(6)大腦動脈環(huán)后部結(jié)構(gòu)變異及代償能力的耗竭[10,22]。正是因為這些因素間互為因果，使其更易發(fā)生PCI。如AS促使椎-基底動脈迂曲，椎-基底動脈的迂曲又加重了AS的形成和進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致PCI[40]。

4.5 VAH與其他疾病

4.5.1VAH與顱內(nèi)動脈瘤：顱內(nèi)動脈瘤是動脈血管局部的異常擴(kuò)張，腦動脈瘤的破裂出血可引起較高的致殘率及病死率[41]。VAH與動脈瘤可能存在關(guān)聯(lián)。Harati等[42]研究證實，VAH是小腦后下動脈與椎動脈連接處動脈瘤形成的獨立危險因素(OR=3.6，95%CI：1.8～7.3，P<0.01)。其機(jī)制可能為血液流速、流量的不對稱，引起血管壁局部存在高剪應(yīng)力，從而觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能變化和血管重塑，進(jìn)而引起顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生。

4.5.2VAH與椎動脈夾層：Zhou等[8]研究表明，自發(fā)性椎動脈夾層組的VAH患病率明顯高于對照組[30.4%(34/112)比17.4%(39/224)，P=0.007]，同時，該研究證實，VAH與自發(fā)性椎動脈夾層獨立相關(guān)(OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，P=0.008)，并推斷其可能與VAH側(cè)的低剪應(yīng)力及動脈壁的薄弱有關(guān)。Szárazová等[10]通過進(jìn)一步的研究證實，VAH患者的椎動脈夾層更易發(fā)生在V1—V2和V3—V4移形區(qū)域，并提出這可能與VAH的周圍缺乏骨性結(jié)構(gòu)支持及其活動性大有關(guān)。而VAH導(dǎo)致對側(cè)自發(fā)性椎動脈夾層的概率相對較小，但后果致命，Lee等[43]推斷原因可能是VAH對側(cè)椎動脈(主要的供血動脈)假腔引起遠(yuǎn)端血流減少，或血液湍流導(dǎo)致血栓栓塞，使椎-基底動脈系的血流量減少，進(jìn)而導(dǎo)致卒中。

4.5.3VAH與眩暈：眩暈是機(jī)體對空間定位障礙產(chǎn)生的一種自體或外物運(yùn)動性或位置性錯覺，涉及多個學(xué)科，病因繁雜[44]。在VAH患者中，常常出現(xiàn)眩暈的癥狀。彭佩燕等[45]通過多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)，單側(cè)VAH的病例中眩暈發(fā)生率為60.2%(186/309)。有研究通過動物實驗(先采用電灼術(shù)人為地永久閉塞動物雙側(cè)椎動脈，再夾閉雙側(cè)頸總動脈5～20 min，然后恢復(fù)頸總動脈血流灌注1 h，隨后處死動物，并對小腦、腦干和前庭神經(jīng)節(jié)進(jìn)行c-Fos染色)發(fā)現(xiàn)，只有前庭內(nèi)側(cè)核c-Fos表達(dá)陽性神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量在實驗處理組與假處理組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(33.7±17.7)個比(7.1±5.1)個，P=0.005]，即前庭內(nèi)側(cè)核相對于腦干、小腦等部位對缺血更為敏感，這或許是VAH出現(xiàn)單純眩暈癥狀的原因[46]。而高旭萍等[44]認(rèn)為，VAH所致的眩暈與前庭系統(tǒng)的供血(主要由椎-基底動脈供血)及其所致的異常存在一定的聯(lián)系，如延髓背外側(cè)梗死引起的血管源性眩暈、前庭神經(jīng)元炎引起的非血管源性眩暈。Chuang等[2]研究表明，VAH患者的腦干相應(yīng)區(qū)域的血流灌注減低，周圍神經(jīng)出現(xiàn)缺血性軸突營養(yǎng)不良，導(dǎo)致前庭誘發(fā)肌源性電位延遲或缺失，加之神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)功能的減弱，因此更易出現(xiàn)前庭神經(jīng)元炎，進(jìn)而引起眩暈。此外，當(dāng)一側(cè)椎動脈存在發(fā)育不良或狹窄時，頭部旋轉(zhuǎn)可能會壓迫VAH對側(cè)的椎動脈(即主要供血的椎動脈)，引起椎-基底動脈系的血供減少，進(jìn)而誘發(fā)短暫性眩暈等癥狀[47]。付靜靜等[48]通過轉(zhuǎn)頸試驗評估椎動脈走形變異患者發(fā)現(xiàn)，VAH組眩暈的發(fā)生率較椎動脈內(nèi)徑正常組偏高[85.2%(23/27)比71.9%(64/89)]。當(dāng)然轉(zhuǎn)頸引起的眩暈可能還與頸椎退行性改變、莖突綜合征(過長或骨化的莖突舌骨韌帶致頸面部疼痛)等多種混雜因素有關(guān)[47,49]。目前，VAH引起眩暈的機(jī)制尚不明確，仍需展開進(jìn)一步的研究。

4.6 VAH與醫(yī)源性損傷的風(fēng)險

在進(jìn)行胸主動脈、頸椎等部位的手術(shù)前，最好對患者是否患有VAH進(jìn)行影像學(xué)方面的評估。若合并VAH，在胸主動脈手術(shù)中如對左鎖骨下動脈進(jìn)行暫時或永久性的閉塞，可能會導(dǎo)致腦血流供應(yīng)不足等不良事件的發(fā)生[50]。一項國際頸椎研究學(xué)會的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，約20%(22/111)的醫(yī)源性椎動脈損傷患者存在椎動脈異常(包括椎動脈中線偏離、VAH、椎動脈迂曲等)[51]。此外，還有研究報道，在頸椎手術(shù)時，VAH的對側(cè)椎動脈似乎更易發(fā)生醫(yī)源性的損傷，這可能與對側(cè)椎動脈的供血增加，進(jìn)而使椎動脈破裂或夾層形成的風(fēng)險增加有關(guān)[52]。

綜上所述，VAH與AS、VBD、后循環(huán)缺血事件、眩暈等密切相關(guān)，因此對VAH進(jìn)行篩查和隨訪觀察，將有助于避免或減少VAH相關(guān)不良事件的發(fā)生，提升VAH患者的生活質(zhì)量。