178 例藥品不良反應(yīng)報告分析

王潤，寧選波

(紅河哈尼族彝族自治州中醫(yī)醫(yī)院，云南 紅河 654399)

藥品不良反應(yīng)(ADR)是指質(zhì)量合格的藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥品在疾病治療和預(yù)防方面為患者帶來益處[1]，但在臨床治療過程中，常因ADR而影響藥物療效，有時還會對患者造成生命威脅[2]。藥物劑量、暴露頻率以及給藥途徑都會影響藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率[3]。本院負(fù)責(zé)不良反應(yīng)收集上報的臨床藥師在開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作中，從患者自身因素及藥物相互作用，分析不良反應(yīng)發(fā)生原因，幫助臨床醫(yī)師了解藥物相互作用，并進一步探究患者之后接觸相同或免疫學(xué)類似化合物的表現(xiàn)。本文收集我院不良反應(yīng)報告，并進行分類統(tǒng)計和分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年1月—2021年12月醫(yī)院上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的178 例不良反應(yīng)報告，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中ADR定義、關(guān)聯(lián)性評價及分級標(biāo)準(zhǔn)，對上報的每例ADR報告進行統(tǒng)計和分析。

1.2 研究方法

采用Excel軟件及統(tǒng)計學(xué)方法對ADR報告中患者年齡、給藥途徑、ADR涉及藥品品種和所累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)典型案例進行分析，并給出合理用藥建議。

2 結(jié) 果

2.1 ADR報告情況

178 例ADR報告病例中，男68 例，女110 例。嚴(yán)重(如不進行治療可能出現(xiàn)下列情況：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能損傷；導(dǎo)致住院或者住院時間延長；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件)16 例。一般(新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)以外的所有不良反應(yīng))131 例。新的嚴(yán)重(說明書未載明的嚴(yán)重不良反應(yīng))10 例。新的一般(說明書未載明的一般不良反應(yīng))21 例。嚴(yán)重的ADR患者中，男4 例，女12 例。從ADR數(shù)量來看，2019年74 例，2020年50 例，2021年54 例。

2.2 ADR患者的年齡與性別分布

178 例ADR患者中，男68 例(38.2%)，女110 例(61.8%)；年齡最小者為6個月零2天，年齡最大者92 歲，其中0～10 歲43 例(24.16%)，11～20 歲6 例(3.37%)，21～30 歲8 例(4.49%)，31～40 歲17 例(9.55%)，41～50 歲19 例(10.67%)，51～60 歲23 例(12.92%)，61～70 歲29 例(16.29%)，70 歲以上33 例(18.54%)。

2.3 引起ADR的給藥途徑分布

178 例ADR中，靜脈滴注163 例(91.57%)，口服給藥12 例(6.74%)，肌肉注射2 例(1.12%)，霧化吸入1 例(0.56%)。

2.4 ADR涉及的品種類別

178 例ADR報告中，抗菌藥物和中成藥品種數(shù)和病例數(shù)占比最大，詳見表1。

表1 ADR涉及藥品品種類別

2.5 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類分布

74 例ADR由抗菌藥物引起，其中氟喹諾酮類、頭孢菌素類、酶抑制劑和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物所致ADR病例數(shù)最多，共66 例(89.19%)；引發(fā)ADR病例數(shù)最多的藥品為氟喹諾酮類乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，共24 例(32.43%)(見表2)。

表2 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類分布

2.6 ADR發(fā)生率排名前十位的藥品

178 例ADR中，發(fā)生率排名前十位的藥品為乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液24 例，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉17 例，注射用頭孢呋辛鈉10 例，熱毒寧注射液8 例，注射用甘露聚糖肽7 例，注射用炎琥寧5 例，注射用脂溶性維生素5 例，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀4 例，注射用腦蛋白水解物4 例，酮咯酸氨丁三醇注射液3 例。

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官分布

178 例ADR報告中，所累及系統(tǒng)/器官共196 例(統(tǒng)計包括一種藥品出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的情況，故合計例數(shù)>178 例)。主要累及皮膚及附件(共108 例)，表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、皮膚紅腫、瘙癢；其次為全身系統(tǒng)25 例，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、畏寒、胸悶、高熱、全身不適、乏力、全身麻木、過敏性休克等(見表3)。

2.8 ADR的關(guān)聯(lián)性評價

178 例ADR患者關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”的病例數(shù)最多，共170 例(95.51%)，“可能”5 例(2.81%)，“肯定”2 例(2.80%)，“可能無關(guān)”1 例(1.12%)。

2.9 典型案例分析及建議

案例1：患者因“左脛腓骨下段骨折；高血壓3級；左踝皮膚挫裂傷”于2021年6月11日行左內(nèi)外踝骨折切開復(fù)位鋼板固定術(shù)，術(shù)后即開始輸注注射用哌拉西林他唑巴坦。6月12日7：20開始輸注哌拉西林他唑巴坦，7：40患者訴腰部、腹部、臀部、雙側(cè)大腿起大片斑片狀皮疹，瘙癢、發(fā)紅、水腫且高出皮膚，考慮系哌拉西林他唑巴坦過敏誘發(fā)蕁麻疹，停用哌拉西林他唑巴坦，予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜脈滴注，地氯雷他定片5 mg口服抗過敏，復(fù)方醋酸地塞米松乳膏外擦，半小時后患者訴瘙癢較前減輕。9：20換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注抗感染治療，9：40患者訴瘙癢加重，無心慌胸悶，無氣短，生命體征正常，考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏，立即停用，繼續(xù)觀察。15：00患者訴瘙癢減輕，未訴不適。

表3 ADR涉及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

分析及建議：《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則》指出頭孢菌素C7位的R1側(cè)鏈與青霉素C6位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似是導(dǎo)致交叉過敏反應(yīng)的主要因素，哌拉西林C6位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉C7位的R1側(cè)鏈結(jié)構(gòu)十分相似，這兩個藥物易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)[4]。臨床藥師建議換用第三代頭孢菌素頭孢他啶治療，因頭孢他啶C7位R1側(cè)鏈與青霉素C6位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，不易發(fā)生交叉過敏。

案例2：患者因“子宮內(nèi)膜癌”于2021年5月2日16：09開始靜脈滴注注射用甘露聚糖肽，16：19患者突然全身泛起紅色斑片狀皮疹，腹部及雙上肢分布明顯，伴雙耳紅腫。查體：心率80次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，體溫36.5 ℃。該患者過敏史：青霉素過敏?？紤]甘露聚糖肽所致過敏，立即停用，給予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜脈滴注、西咪替丁注射液200 mg靜脈滴注、復(fù)方醋酸地塞米松乳膏外擦及口服氯雷他定片(10 mg)。密切觀察患者情況。16：29患者全身皮疹消退，未訴不適。

分析及建議：甘露聚糖肽是從健康人口腔咽喉部分離的α-溶血性鏈球菌代謝產(chǎn)物中提取的多糖肽類物質(zhì)，主要成分是α-甘露聚糖肽，具有增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬功能，誘生干擾素和白介素的作用[5]。該藥是經(jīng)青霉素處理的溶血性鏈球菌的凍干粉末，其導(dǎo)致過敏原因可能是青霉素的降解產(chǎn)物—青霉素烯酸、青霉素噻唑進入血液，與血漿蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。患者過敏史提示其對青霉素過敏，青霉素過敏者應(yīng)慎用甘露聚糖肽。再輸注甘露聚糖肽前進行皮試可減少過敏反應(yīng)。將甘露聚糖肽注射液稀釋100倍進行皮試，為較佳皮試液，判定標(biāo)準(zhǔn)參照《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則(2021年版)》判斷與解讀：皮試后15～20 min判斷皮試結(jié)果，皮丘較之前直徑擴大≥3 mm判斷為皮試陽性[4]，或在第一次甘露聚糖肽給藥前進行青霉素皮試。

3 討 論

3.1 加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

ADR累及器官主要是皮膚及附件。多數(shù)藥物都會與機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相互作用，從而引發(fā)過敏反應(yīng)。靜脈滴注引發(fā)的ADR比例最高，原因是靜脈給藥直接進入血液，不經(jīng)過黏膜屏障，無肝臟首過效應(yīng)，對機體刺激較強，藥液受pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、輸液器材質(zhì)、滴速等影響，較易發(fā)生ADR[6]。中藥注射液不良反應(yīng)較多，原因是中藥注射劑成分復(fù)雜，在提取過程中難以去除一些蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)，較易誘發(fā)ADR[7]。35 例中成藥ADR患者中，以熱毒寧注射液發(fā)生ADR最多。熱毒寧具有清熱、疏風(fēng)、解毒作用，可用于外感風(fēng)熱所致感冒，其藥理作用廣泛，因此熱毒寧注射液在我院使用量較高，增加了發(fā)生ADR的可能性，建議嚴(yán)格按照說明書要求使用[8]。藥液現(xiàn)配現(xiàn)用，并仔細觀察有無渾濁、沉淀、結(jié)晶等現(xiàn)象。如需與其他液體共用同一輸液管，應(yīng)用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液(50 mL以上)沖洗輸液管，避免藥物在輸液壺混合而引發(fā)不良反應(yīng)。肝腎損傷、造血功能異常及遠期的后遺效應(yīng)等潛在的傷害往往容易被忽略而造成漏報[9]。因此在臨床用藥時，醫(yī)務(wù)人員不僅要重視易于發(fā)現(xiàn)的ADR，也要關(guān)注患者在整個用藥期間發(fā)生的隱匿性、潛在性和遲發(fā)性ADR，盡早發(fā)現(xiàn)并積極控制。醫(yī)師和藥師可根據(jù)患者的基本情況、肝腎功能、用藥情況、住院時間等因素建立風(fēng)險列線圖模型，篩查出ADR高風(fēng)險患者，并做好針對性規(guī)避措施[10]；而對于慢病“累積”狀態(tài)的老年患者，需告知藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者的預(yù)防意識，便于提供及時、連續(xù)、高質(zhì)量的管理服務(wù)[11]。新的和嚴(yán)重的ADR是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的重點，臨床工作中應(yīng)認(rèn)真鑒別。

3.2 開展ADR宣傳和培訓(xùn)

積極開展藥品不良反應(yīng)宣傳和培訓(xùn)能夠提高醫(yī)務(wù)工作者對ADR的認(rèn)知，促進臨床合理用藥，增強對藥品安全性隱患的防范意識。臨床藥師應(yīng)多去臨床科室，加強相關(guān)宣傳工作。

3.3 重視抗菌藥物左氧氟沙星注射液的ADR并加強監(jiān)測

氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星注射液)引發(fā)ADR占抗菌藥物的32.43%，是ADR發(fā)生最多的抗菌藥物，原因可能為：左氧氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌和支原體作用顯著，在成人呼吸道感染疾病中得到廣泛應(yīng)用[12]；另外，其引起的ADR易被發(fā)現(xiàn)，常見于皮膚及附件和消化系統(tǒng)；再者左氧氟沙星注射液說明書要求至少滴注一小時以上，而臨床實際使用過程中，滴速沒有嚴(yán)格按要求控制。因此使用喹諾酮類藥物時應(yīng)嚴(yán)格控制滴速，并避免長期用藥。

綜上所述，178 例ADR主要發(fā)生于兒童和老年患者，抗菌藥物和中藥注射劑是引起ADR的主要種類。隨著臨床用藥種類的增加，新的ADR可能會增加，故ADR監(jiān)測工作尤為重要。借助信息系統(tǒng)加強ADR監(jiān)測，強化對老年患者精準(zhǔn)用藥，控制抗菌藥物臨床使用，加強對患者的用藥監(jiān)護，是減少或避免不良反應(yīng)的有效措施，可保障患者用藥安全。