血同型半胱氨酸對(duì)急性心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后院內(nèi)死亡的影響

李其華，易秋艷，徐廣納，韋紅衛(wèi)

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）指冠狀動(dòng)脈斑塊糜爛、破裂造成急性血栓形成、管腔閉塞，引起梗死血管支配的心肌急性缺血、壞死，進(jìn)而導(dǎo)致惡性致命性心律失常、泵功能衰竭、心源性休克、心臟破裂，甚至死亡，是冠心病最嚴(yán)重的類(lèi)型。近年隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的廣泛開(kāi)展，AMI患者致殘率和致死率較溶栓時(shí)代明顯降低，但仍有部分AMI患者發(fā)生院內(nèi)死亡，因此積極探尋AMI患者院內(nèi)死亡的影響因素十分重要。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種衍生自甲硫氨酸的非蛋白原性含巰基氨基酸，是蛋氨酸的代謝中間產(chǎn)物，其可通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能、刺激血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖等機(jī)制而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［1-2］。目前，高水平Hcy被認(rèn)為是心血管疾病的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。研究表明，高水平Hcy與冠心病、AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良有關(guān)［3-4］。但高水平Hcy與AMI患者院內(nèi)死亡的關(guān)系目前尚不清楚。本研究旨在分析血Hcy對(duì)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2018年10月柳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的310例AMI患者作為研究對(duì)象，根據(jù)入院時(shí)血Hcy將其分為高Hcy組（Hcy＞20.0 μmol/L，47例）和低Hcy組（Hcy≤20.0 μmol/L，263例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行直接PCI者；（2）病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病者；（2）合并嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并消化道大出血等嚴(yán)重出血性疾病者；（5）合并惡性腫瘤、重度貧血者；（6）口服葉酸或維生素B12等影響Hcy代謝的藥物者。本研究經(jīng)柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 研究方法 記錄患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及院內(nèi)死亡情況，其中一般資料包括年齡、性別、吸煙情況、梗死部位、入院時(shí)Killip分級(jí)、再灌注時(shí)間及高血壓、糖尿病、血脂異常、惡性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)發(fā)生情況。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括入院時(shí)血Hcy、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。

1.3 直接PCI PCI前患者嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或600 mg（或替格瑞洛180 mg），采用Judkins法行左、右冠狀動(dòng)脈造影以明確梗死相關(guān)動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病變情況（包括嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及合并左主干病變情況），并行標(biāo)準(zhǔn)PCI治療。嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變定義為主要冠狀動(dòng)脈或其主要分支直徑狹窄率≥70%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料先采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的影響因素分析采用單因素、多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)血Hcy對(duì)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及院內(nèi)死亡率比較 兩組患者性別、吸煙率、梗死部位、入院時(shí)Killip分級(jí)、再灌注時(shí)間、糖尿病發(fā)生率、血脂異常發(fā)生率、惡性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)發(fā)生率及cTnI、CK-MB、hs-CRP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高Hcy組患者年齡大于低Hcy組，高血壓發(fā)生率、NT-proBNP、院內(nèi)死亡率高于低Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及院內(nèi)死亡率比較Table 1 Comparison of general information，laboratory indicators and in-hospital death rate between the two groups

2.2 兩組患者梗死相關(guān)動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病變情況比較 兩組患者梗死相關(guān)動(dòng)脈、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、合并左主干病變者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者梗死相關(guān)動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病變情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarction-related artery and coronary artery lesions between the two groups

2.3 AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的影響因素 將AMI患者直接PCI后是否發(fā)生院內(nèi)死亡作為因變量（賦值：是=1，否=0），將年齡（實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：男=1，女=0）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、梗死部位（賦值：前壁=1，非前壁=0）、入院時(shí)Killip分級(jí)（賦值：Ⅳ級(jí)=4，Ⅲ級(jí)=3，Ⅱ級(jí)=2，Ⅰ級(jí)=1）、再灌注時(shí)間（實(shí)測(cè)值）、高血壓（賦值：有=1，無(wú)=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無(wú)=0）、血脂異常（賦值：有=1，無(wú)=0）、惡性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)（賦值：有=1，無(wú)=0）、血Hcy（賦值：＞20.0 μmol/L=1，≤20.0 μmol/L=0）、cTnI（實(shí)測(cè)值）、CK-MB（實(shí)測(cè)值）、hs-CRP（實(shí)測(cè)值）、NT-proBNP（實(shí)測(cè)值）、梗死相關(guān)動(dòng)脈（賦值：左前降支=3，左回旋支=2，右冠狀動(dòng)脈=1）、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)（賦值：三支病變=3，雙支病變=2，單支病變=1）、合并左主干病變（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、入院時(shí)Killip分級(jí)、惡性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)、血Hcy、CK-MB、hs-CRP及嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)可能是AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。將單因素Logistic回歸分析中P＜0.05的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)Killip分級(jí)、血Hcy、hs-CRP及嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)是AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

表4 AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

2.4 血Hcy對(duì)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血Hcy預(yù)測(cè)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的曲線下面積為0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截?cái)嘀禐?1.2 μmol/L，靈敏度為0.455，特異度為0.880，見(jiàn)圖1。

圖1 血Hcy預(yù)測(cè)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of blood Hcy in predicting in-hospital death in AMI patients after primary PCI

3 討論

研究表明，Hcy升高是冠心病的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，且隨著Hcy升高冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度明顯加重［5］。一項(xiàng)納入3 056例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的大型前瞻性隊(duì)列研究顯示，Hcy水平與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［6］。孫佳音等［7］研究結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥與35歲以下青年冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。熊日新等［8］研究結(jié)果顯示，Hcy水平與冠狀動(dòng)脈Gensini積分呈正相關(guān)，Hcy水平升高可增加AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，高Hcy組和低Hcy組患者嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與本研究納入的樣本量較小有關(guān)。

研究表明，高Hcy與冠心病患者不良預(yù)后有關(guān)。RALLIDIS等［3］研究結(jié)果顯示，Hcy是穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者遠(yuǎn)期心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。HASSAN等［4］研究結(jié)果顯示，PCI前Hcy水平升高與患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。段瑋麗等［9］對(duì)340例急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者PCI后隨訪12～35個(gè)月，結(jié)果顯示，伴有高水平Hcy的急性STEMI患者全因死亡、心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，提示Hcy是急性STEMI患者PCI后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。黃帥等［10］研究報(bào)道，Hcy升高增加了AMI患者急診PCI后24個(gè)月內(nèi)主要不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但Hcy升高與AMI患者院內(nèi)死亡的關(guān)系目前研究較少。本研究結(jié)果顯示，高Hcy組患者院內(nèi)死亡率高于低Hcy組，在校正其他因素影響后，入院時(shí)血Hcy＞20.0 μmol/L是AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。血Hcy預(yù)測(cè)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的曲線下面積為0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截?cái)嘀禐?1.2 μmol/L，靈敏度為0.455，特異度為0.880，提示血Hcy對(duì)AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，但特異度較高。

分析高水平Hcy加重冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及增加冠心病、AMI患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因可能如下：（1）Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響：內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力、通透性、炎癥和細(xì)胞生長(zhǎng)而在維持血管壁穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，故內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂會(huì)對(duì)血管穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。高Hcy代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，損傷線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和分泌，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［11-13］。（2）Hcy對(duì)血管平滑肌的影響：血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。ZHAN等［14］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過(guò)上調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT-1R）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)而引起血管平滑肌細(xì)胞增殖。紀(jì)昕等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可上調(diào)血管平滑肌內(nèi)小凹蛋白1表達(dá)、降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性、抑制NO釋放并活化PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。（3）Hcy對(duì)血脂代謝的影響：高Hcy能增加LDL自身氧化修飾，促進(jìn)血管壁脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［16］；此外，其還可以影響肝臟脂質(zhì)代謝，升高LDL、降低HDL，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［17］。（4）Hcy對(duì)炎癥因子表達(dá)的影響：C反應(yīng)蛋白是血管壁的主要炎癥因子。單核巨噬細(xì)胞是主要炎癥細(xì)胞，其可分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1、細(xì)胞黏附因子、白介素等炎癥因子，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)。PANG等［18］研究表明，Hcy通過(guò)激活NMDAr-ROS-MAPK-NF-κB信號(hào)通路可誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)C反應(yīng)蛋白。LI等［19］研究表明，Hcy通過(guò)胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine gamma lyase，CSE）啟動(dòng)子的DNA高甲基化而抑制CSE-硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而觸發(fā)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。（5）Hcy對(duì)凝血功能和血栓形成的影響：高Hcy可增加Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑的基因表達(dá)，增加血栓素A2合成，進(jìn)而促進(jìn)血小板活化、聚集，形成血栓［20］。（6）Hcy對(duì)抗血栓藥物的影響：高Hcy可降低阿司匹林的抗血小板聚集作用，導(dǎo)致患者發(fā)生阿司匹林抵抗，增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。（7）高Hcy可增強(qiáng)吸煙、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的致動(dòng)脈粥樣硬化作用［22-23］。（8）高Hcy患者常為年齡較大的患者，且其可以增加患者高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，上述心血管危險(xiǎn)因素叢集性存在會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變程度加重，心肌供血明顯下降，心功能?chē)?yán)重?fù)p傷，使患者易發(fā)生心力衰竭、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致住院死亡率升高。

綜上所述，入院時(shí)血Hcy＞20.0 μmol/L的AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡率較高，且其是AMI患者直接PCI后院內(nèi)死亡危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起臨床重視。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，所得結(jié)論仍有待今后聯(lián)合多中心、增加樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李其華負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)、資料收集整理，撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；易秋艷、徐廣納負(fù)責(zé)資料收集；韋紅衛(wèi)負(fù)責(zé)質(zhì)量控制與審校。

本文無(wú)利益沖突。