康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

李維欣，謝桂麗，孫曉敏，王宇鷹*

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1 眼科二病區(qū)，2 眼科一病區(qū)，鄭州 450000

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見并發(fā)癥。我國糖尿病患病率高、基數(shù)大，糖尿病視網(wǎng)膜病變已成為影響國民生命健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要因素［1］。研究顯示［2］，糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力下降的主要原因，發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜屏障功能損傷有關(guān)。DME 主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜增厚，發(fā)展到后期會嚴(yán)重影響患者視力，需要進(jìn)行積極的干預(yù)。以往，臨床治療DME 的基本策略為：在控制血糖的基礎(chǔ)上給予視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療，以利用激光能量使蛋白質(zhì)發(fā)生變性、凝固，從而封閉毛細(xì)血管-視網(wǎng)膜外屏障，減少黃斑積液。相關(guān)研究亦顯示［3］，激光光凝術(shù)在治療視網(wǎng)膜血管疾病中具有較高的價(jià)值，是各類型眼內(nèi)藥物無法完全取代的治療手段。隨著研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 與DME 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物可快速改善DME 癥狀，受到臨床廣泛關(guān)注?？蛋匚髌帐菄a(chǎn)人源化抗VEGF 藥物，治療眼底血管性疾病效果明顯，在國內(nèi)市場占有一席之地［4］。本研究探討了康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DME 的效果，以期為臨床治療DME 提供新方案?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月~2020 年6 月本院收治的500 例DME 患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各250 例。對照組：男性142 例（患眼192 只），女性108 例（患眼148 只）；年齡35~78 歲，平均年齡（56.47±12.38）歲；病程1~4 周，平均病程（2.57±0.38）周。觀察組：男性150 例（患眼150 只），女性100 例（患眼100 只）；年齡32~79 歲，平均年齡（57.08±12.51）歲；病程1~4 周，平均病程（2.50±0.34）周。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（倫理批號：20170532）；入組患者均知曉本研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

DME 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①距黃斑中心≤500μm 區(qū)域出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫增厚。②距黃斑中心≤500μm區(qū)域有硬性滲出，同時(shí)伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚。③ 視網(wǎng)膜增厚范圍≥1 個視盤直徑（disk diameter，DD），且任一病變部位均位于黃斑中心1DD 內(nèi)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲者。②符合DME 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）＜0.6，黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）≥250μm 者。③發(fā)病4 周內(nèi)入院就診者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型的黃斑病變者。②合并弱視、白內(nèi)障、青光眼、視神經(jīng)疾病等眼科疾病者。③合并心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者。④有內(nèi)眼手術(shù)史者。⑤患有嚴(yán)重精神疾病者。⑥對本研究治療藥物及方式不耐受者。

1.2 治療方法

對照組采取視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療，于治療前30min 用0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液（黑龍江龍桂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083812，規(guī)格：5ml∶托吡卡胺25mg，鹽酸去氧腎上腺素25mg）對術(shù)眼進(jìn)行擴(kuò)瞳，術(shù)前5min 用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液（山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056587，規(guī)格：0.5ml∶2.0mg）進(jìn)行局部麻醉。之后患者坐立于激光器前，下頜托放于底座上，額頭緊貼額托，調(diào)整好位置后，設(shè)置激光參數(shù)：波長532nm，功率200~300mW，曝光時(shí)間 0.20~0.25s，光斑直徑為 200μm，光斑數(shù)目150~200 個，兩光斑間隔1 個光斑直徑。先對黃斑區(qū)進(jìn)行光凝治療，再沿視網(wǎng)膜無灌注區(qū)進(jìn)行局部光凝治療，并常規(guī)點(diǎn)滴0.5%左氧氟沙星滴眼液［參天制藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150106，規(guī)格：5ml∶24.4mg］預(yù)防感染。如果視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積較大，則需采取分次光凝治療，每次間隔1 周。

觀察組先給予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10mg/ml，0.2ml/支 ）玻璃體內(nèi)注射，3 天后進(jìn)行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，光凝治療過程同對照組?？蛋匚髌詹Ａw內(nèi)注射過程如下：入室后常規(guī)消毒鋪巾，患者取仰臥位于手術(shù)床，經(jīng)表面麻醉后清洗結(jié)膜囊，使用開瞼器輔助打開眼瞼，對結(jié)膜囊進(jìn)行再次消毒、清洗，然后用1ml 注射器抽取0.5mg/0.05ml 康柏西普后，用眼科專用針頭從無晶狀體術(shù)眼角膜緣后3.5mm 或有晶狀體術(shù)眼角膜緣后4.0mm 部位垂直進(jìn)針，將康柏西普眼用注射液緩慢完全注入，用無菌棉簽按壓1min，之后用無菌紗布包扎術(shù)眼。注射后1 周內(nèi)用0.5%左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染。之后根據(jù)復(fù)查情況，按需再次接受康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療，兩次注射間隔1 個月。兩組治療時(shí)間均為3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①視力及視網(wǎng)膜厚度：于不同時(shí)間點(diǎn)（治療前、治療1 個月、治療3 個月）采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量患者BCVA，采用OCT 系統(tǒng)測量CMT。②細(xì)胞因子水平：于治療前、治療1 個月、治療3 個月采集患者玻璃體液0.2ml，稀釋后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。③不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如眼壓升高、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫落等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，對于重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 BCVA

治療前，兩組BCVA 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組BCVA 高于對照組（P＜0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)BCVA 變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=53.621，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸增高。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間BCVA 比較 n=250，x±s

2.2 CMT

治療前， 兩組CMT 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組CMT 低于對照組（P＜0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)CMT 變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=48.625，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸降低。見表2。

表2 兩組不同時(shí)間CMT 比較 n=250，x±s，μm

2.3 細(xì)胞因子水平

治療前，兩組VEGF、IL-6、sICAM-1 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療1 個月和3 個月，觀察組VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于對照組（P＜0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)VEGF、IL-6、sICAM-1 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 變 化（F=41.258、39.871、47.239，P＜0.05），治療1 個月和3 個月均逐漸降低。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間細(xì)胞因子比較 n=250，x±s，ng/ml

2.4 不良反應(yīng)

觀察組有7 例出現(xiàn)眼壓升高、4 例玻璃體積血，對照組有5 例出現(xiàn)眼壓升高、3 例玻璃體積血，兩組均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落等情況。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.40%，與對照組（3.20%）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.492，P=0.483）。

3 討論

調(diào)查顯示［6］，約6.8%的糖尿病患者可能因DME 引起視力下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。臨床上將距離黃斑中心凹1.5mm 范圍或中心凹1.5mm范圍內(nèi)出現(xiàn)的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出稱之為DME，發(fā)生機(jī)制可能為：眼局部炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激反應(yīng)損害視網(wǎng)膜屏障，增加視網(wǎng)膜通透性，部分蛋白質(zhì)及水分子從視網(wǎng)膜外進(jìn)入實(shí)質(zhì)層，增大細(xì)胞間隙。這些分子如果匯集到黃斑區(qū)就會導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚、視力下降［7-8］。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物是目前臨床治療DME 的一線方案，但2 種治療方法各有局限。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是通過將激光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮埽缓罄闷湟恢滦约皬?qiáng)方向性在視網(wǎng)膜特定位置形成瘢痕，從而修復(fù)眼球組織。但存在灼傷視網(wǎng)膜中心凹、損傷視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，而且對于中重度DME 治療效果不甚理想［9］?？筕EGF 藥物通過抑制VEGF及其受體的結(jié)合，從而減少血管新生。缺點(diǎn)是需要多次注射，價(jià)格昂貴，部分患者對抗VEGF 藥物治療無反應(yīng)性［10］?？筕EGF 藥物雖然能改善部分DME 患者的視力及解剖結(jié)構(gòu)，但并不能取代視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，建議予以抗VEGF 藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療。因此，本研究采取康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)的方案治療DME，探究其療效及安全，以期發(fā)掘更經(jīng)濟(jì)有效的DME治療方案。

本研究中，治療1 個月和3 個月觀察組BCVA高于對照組、CMT 低于對照組，說明康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DME 療效優(yōu)于單一的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，能改善患者視力，抑制視網(wǎng)膜增厚。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)主要從2 個方面緩解黃斑水腫：一是利用激光的熱效應(yīng)封閉毛細(xì)血管，降低視網(wǎng)膜通透性，減少黃斑區(qū)積液的產(chǎn)生；二是通過破壞病變部位光感受器，抑制VEGF 表達(dá)，從而減少血管新生，改善眼部血管缺氧癥狀。經(jīng)證實(shí)［11］，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是可行的、有效的治療方案，但長期治療會導(dǎo)致視野缺損，影響療效。康柏西普是我國自主研制的人源化抗VEGF 藥物，親和力高，可同時(shí)與VEGF-A、VEGF-B 及胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）結(jié)合，抑制血管新生；聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可從減少黃斑積液產(chǎn)生、多靶點(diǎn)降低VEGF 表達(dá)2 個方面發(fā)揮治療DME 的作用［12］。另外，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)術(shù)前注射康柏西普還能提高激光穿透力，增強(qiáng)激光光凝治療效果。劉矯連等［13］研究也顯示，康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療合并黃斑水腫的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變療效更好。PIGF具有多種生物學(xué)作用，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管新生；通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷徙，增加血管通透性。研究發(fā)現(xiàn)［14］，PIGF 在炎癥、腫瘤、組織缺血缺氧等病理狀態(tài)下呈高表達(dá)，可能與DME 的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)。康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DME，療效增強(qiáng)的另一原因可能與抑制PIFG 表達(dá)有關(guān)。

VEGF 是相對分子質(zhì)量為36~46kDa 的糖蛋白，能誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，促進(jìn)血管生成，是DME 發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要細(xì)胞因子之一［15］。當(dāng)視網(wǎng)膜缺血、缺氧時(shí)，相關(guān)細(xì)胞會大量分泌VEGF，其可與內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接蛋白相互作用，進(jìn)而破壞血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)及功能，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏，產(chǎn)生黃斑水腫。炎癥反應(yīng)是DME 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，各種促炎因子可以相互影響，加重DME 病情。既往研究顯示［16］，小膠質(zhì)細(xì)胞在正常生理狀態(tài)下呈分枝狀，分布在視網(wǎng)膜內(nèi)層，主要監(jiān)控視網(wǎng)膜免疫。當(dāng)視網(wǎng)膜出現(xiàn)局部炎癥時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活變成阿米巴狀，并聚集到炎癥部位，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，釋放大量的炎癥介質(zhì)，使血管通透性發(fā)生改變。此外，炎癥反應(yīng)還會引起視網(wǎng)膜Muller 細(xì)胞功能變化，降低細(xì)胞內(nèi)液體清除效率，造成液體積聚。IL-6 是經(jīng)典促炎因子，可通過激活核因子κB（NF-κB）途徑誘導(dǎo)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，增加其通透性，是DME 重要的炎癥因子［17］。sICAM-1 屬于免疫球蛋白分子，不僅能激活免疫反應(yīng)，還能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使白細(xì)胞聚集到炎癥部位并黏附于血管內(nèi)皮，使血管發(fā)生栓塞的同時(shí)釋放多種活性介質(zhì)，誘導(dǎo)毛細(xì)血管凋亡，從而破壞視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，增加血管通透性，誘發(fā)DME［18］。除此之外，sICAM-1 還能影響VEGF 的表達(dá)，可作為反映DME 病情程度的生物標(biāo)志物及潛在的治療靶點(diǎn)。本研究中，治療1 個月和3 個月觀察組玻璃體液中VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于對照組，提示康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可能通過改善缺氧、降低炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)治療效果。梁堂鈺等［19］對比康柏西普與雷珠單抗分別聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DME 發(fā)現(xiàn)，2 種抗VEGF 藥物療效相近，均能有效下調(diào)VEGF、IL-6 表達(dá)水平，亦提示抗VEGF 藥物具有抗炎作用。本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明康柏西普具有較高的安全性。對于DME，最好的方法是提前預(yù)防，加強(qiáng)對DME 高危人群（高齡、高血壓、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒）的篩查及健康宣傳，使其養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣。

綜上所述，康柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DME 的療效較好，且安全性較高，其作用機(jī)制可能與抑制VEGF、IL-6、sICAM-1表達(dá)有關(guān)。