非ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者罪犯血管閉塞的影響因素及遠(yuǎn)期預(yù)后研究

陳旭，劉漢雄，余秀瓊，成聯(lián)超，齊靈垚，楊思琪，羅艷，蔡琳

心電圖在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）時機(jī)的選擇中起著重要作用［1］。在ACS 患者中，心電圖ST 段抬高被歸類為ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），常提示冠狀動脈的急性閉塞，需接受直接PCI 治療，而心電圖非ST 段抬高則歸類為非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS），需根據(jù)指南推薦和全球急性冠狀動脈事件注冊危險評分系統(tǒng)（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）進(jìn)行危險分層，進(jìn)而制訂再灌注治療方案［1-2］。新近研究應(yīng)用GRACE評分發(fā)現(xiàn)，在NSTE-ACS 患者中約1/4 冠狀動脈造影結(jié)果顯示罪犯血管完全閉塞，且這部分患者短期全因死亡率〔RR=1.67，95%CI（1.31，2.13），P＜0.000 1；I2=41%〕和中-長期全因死亡率〔RR=1.42，95%CI（1.08，1.86），P=0.01；I2=32%〕均高于非閉塞患者［3］。這表明依據(jù)指南推薦進(jìn)行GRACE 評分及危險性評估不能完全識別這類預(yù)后高風(fēng)險的患者，需要更有效的風(fēng)險分層工具來識別這類患者，使其獲得早期介入治療。因此本研究探究NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素，同時分析罪犯血管閉塞對PCI 術(shù)后NSTE-ACS 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2018 年1 月至2019 年12月于成都市第三人民醫(yī)院行PCI 的NSTE-ACS 患者307例，年齡為（67.2±10.7）歲；男217例（70.7%），女90例（29.3%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［4］中NSTE-ACS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，NSTE-ACS 可分為非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）；（2）患者年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并器質(zhì)性心臟瓣膜疾病、縮窄性心包炎、心肌炎、非缺血性心肌病、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等其他嚴(yán)重心臟疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）伴有冠脈血管炎或系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性血管炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病者；（4）既往心肌梗死、行PCI、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）的造影資料或術(shù)中情況不詳而導(dǎo)致慢性完全閉塞（CTO）情況不詳?shù)幕颊?；?）入院后行CABG 者；（6）罪犯血管無法定義或有多支罪犯血管病變者。本研究獲得成都市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2019-S-67）。

1.2 資料收集 通過查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、高尿酸血癥史、心房顫動史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心病）史、心肌梗死史、PCI 手術(shù)史、目前吸煙（連續(xù)或累積吸煙6 個月及以上且入院前30 d 內(nèi)吸煙）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、入院至行PCI 時間、入院時胸痛/胸悶、入院診斷（NSTEMI、UA）、是否合并心源性休克〔在心臟充盈狀態(tài)合適的情況下仍有嚴(yán)重持續(xù)的低血壓（收縮壓＜90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）伴有組織低灌注（靜息心率增快、意識狀態(tài)改變、少尿、四肢濕冷）〕、入院心電圖情況（竇性心律、ST 段壓低、T 波倒置），入院時心率、收縮壓、舒張壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejectionfraction，LVEF）、高敏肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）、血漿B型腦鈉肽（brainnatriuretic peptide，BNP）、血肌酐、血清肌酐清除率、血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，罪犯血管部位（左前降支冠狀動脈、左回旋支冠狀動脈、右冠狀動脈、其他冠狀動脈）、多支血管病變（除單支罪犯血管病變外，存在狹窄達(dá)50%以上的非罪犯血管病變），并發(fā)CTO、PCI 術(shù)后罪犯血管心肌梗死溶栓治療（thrombolysis inmyocardial infarction，TIMI）血流3 級、出院帶藥〔雙聯(lián)抗血小板藥物、降脂藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blockers，ACEI/ARB）、鈣通道阻滯劑〕。

罪犯血管由行冠狀動脈造影的心內(nèi)科醫(yī)生通過心電圖、冠狀動脈造影結(jié)果確定，將完全閉塞的冠狀動脈或與心電圖改變相對應(yīng)阻塞最顯著的血管定義為罪犯血管。并發(fā)CTO 定義為冠狀動脈造影示病變管腔閉塞，TIMI 血流0～1 級，閉塞時間≥3 個月。多支血管病變定義為至少兩支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支直徑狹窄超過50%。

1.3 分組 根據(jù)PCI 術(shù)前冠狀動脈造影時罪犯血管的TIMI 血流分級，將患者分為閉塞組（TIMI 血流0～1 級，n=42例）和非閉塞組（TIMI 血流2～3 級，n=265例）。

1.4 隨訪及觀察終點定義 分別于患者出院后1、6、12 個月時及此后每年進(jìn)行1 次隨訪，通過電子病歷查詢或電話問卷形式進(jìn)行隨訪，最終本研究對患者的中位隨訪時間為18（15，21）個月，隨訪截至2021 年1 月。

觀察終點定義為主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），包括全因死亡（心源性死亡及非心源性死亡）、再發(fā)心肌梗死（出院后新發(fā)生的心肌梗死）、再次血運重建（對任一病變進(jìn)行的血運重建治療，血運重建方式包括PCI 和CAGB）、新發(fā)腦卒中（神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診的新發(fā)腦梗死或腦出血）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素，采用Kaplan-Meier 法繪制患者M(jìn)ACCE 累積發(fā)生率的生存曲線，并用Log-rank 檢驗進(jìn)行組間比較。采用單因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析罪犯血管閉塞與PCI術(shù)后NSTE-ACS 患者發(fā)生MACCE 及各終點事件的關(guān)系，單因素分析中P＜0.1 的自變量及已知可能影響患者發(fā)生各臨床事件的變量被納入多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 冠狀動脈造影結(jié)果顯示閉塞組中罪犯血管最主要為右冠狀動脈（35.7%）。閉塞組入院診斷為NSTEMI 比例、高敏肌鈣蛋白T、CK-MB、BNP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、罪犯血管部位為左回旋支冠狀動脈比例高于非閉塞組，入院時收縮壓、LVEF、罪犯血管部位為左前降支冠狀動脈比例低于非閉塞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別，年齡，糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、高尿酸血癥史、心房顫動史、冠心病史、心肌梗死史、PCI 手術(shù)史、目前吸煙比例，BMI，入院至行PCI 時間，入院時胸痛/胸悶癥狀、合并心源性休克比例，心電圖示竇律、ST 段壓低、T 波倒置比例，心率、舒張壓、血肌酐、血清肌酐清除率、血糖、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，罪犯血管部位為右冠狀動脈或其他冠狀動脈、多支血管病變、并發(fā)CTO、術(shù)后罪犯血管TIMI 血流3 級、出院帶藥（雙聯(lián)抗血小板藥物、降脂藥物、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、鈣通道阻滯劑）比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome patients with and without total occlusion of the culprit artery

2.2 NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素 以是否發(fā)生罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）為因變量，以單因素分析中P＜0.1 的自變量及已知可能影響患者發(fā)生各臨床事件的變量男性（賦值：是=1，否=0）、年齡（賦值：實測值）、高血壓史（賦值：是=1，否=0）、糖尿病史（賦值：是=1，否=0）、高脂血癥史（賦值：是=1，否=0）、心房顫動史（賦值：是=1，否=0）、高尿酸血癥史（賦值：是=1，否=0）、冠心病史（賦值：是=1，否=0）、心肌梗死史（賦值：是=1，否=0）、PCI 手術(shù)史（賦值：是=1，否=0）、目前吸煙（賦值：是=1，否=0）、入院時胸痛/胸悶（賦值：是=1，否=0）、心電圖ST 段壓低（賦值：是=1，否=0）、心電圖T波倒置（賦值：是=1，否=0）、心率（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、LVEF×（-1）〔賦值：實測值×（-1）〕、高敏肌鈣蛋白T（賦值：實測值）、血肌酐（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）為自變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，收縮壓、LVEF 是罪犯血管閉塞的影響因素（P＜0.05）。將單因素Logistic 回歸分析中P＜0.1 的自變量及已知可能影響患者罪犯血管閉塞的因素（賦值同上）納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，LVEF 是NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素〔OR=1.064，95%CI（1.018，1.112），P=0.006〕，見表2。

表2 NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞影響因素的單、多因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of related factors for total occlusion of the culprit artery in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndrome

2.3 兩組MACCE 累積發(fā)生率比較 閉塞組MACCE、再次血運重建、新發(fā)腦卒中的累積發(fā)生率高于非閉塞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.900，P＜0.001；χ2=12.720，P＜0.001；χ2=4.606，P=0.032），兩組間全因死亡及再發(fā)心肌梗死的累積發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.969，P=0.161；χ2=0，P=1.000），見圖1。

圖1 兩組患者M(jìn)ACCE 累積發(fā)生率的生厚曲線Figure 1 Survival curve for cumulative incidence of MACCE in two groups

2.4 罪犯血管閉塞對NSTE-ACS 患者發(fā)生MACCE 的影響 以是否發(fā)生MACCE（賦值：是=1，否=0）為因變量，以罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）作為自變量，調(diào)整性別、年齡、BMI、入院時胸痛/胸悶、入院心電圖ST 段壓低、LVEF×（-1）、罪犯血管為左回旋支冠狀動脈、并發(fā)CTO、多支血管病變后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析，結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞是NSTE-ACS 患者發(fā)生MACCE 的影響因素〔HR=2.684，95%CI（1.229，5.862），P=0.013〕，見表3。

以是否發(fā)生全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）作為自變量，調(diào)整LVEF 值、性別、年齡、BMI、糖尿病史、心房顫動史、既往冠心病史、入院心電圖ST 段壓低、合并心源性休克、罪犯血管為左回旋支冠狀動脈后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析，結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞與全因死亡的發(fā)生無關(guān)聯(lián)〔HR=0.890，95%CI（0.154，5.125），P=0.896〕，見表3。

以是否新發(fā)腦卒中（賦值：是=1，否=0）為因變量，以罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）作為自變量，調(diào)整性別、年齡、入院時胸痛/胸悶、罪犯血管為左回旋支冠狀動脈后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析，結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞與新發(fā)腦卒中的發(fā)生無關(guān)聯(lián)〔HR=4.904，95%CI（0.615，39.090），P=0.133〕，見表3。

以是否再發(fā)心肌梗死（賦值：是=1，否=0）為因變量，以罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）作為自變量，調(diào)整性別、年齡、高血壓病史、收縮壓后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析，結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞與再發(fā)心肌梗死的發(fā)生無關(guān)聯(lián)〔HR=1.463，95%CI（0.166，12.873），P=0.732〕，見表3。

以是否再次血運重建（賦值：是=1，否=0）為因變量，以罪犯血管閉塞（賦值：是=1，否=0）作為自變量，調(diào)整性別、年齡、BMI、入院時是否胸痛/胸悶、入院心電圖ST 段壓低、罪犯血管為左前降支、并發(fā)CTO、多支血管病變后進(jìn)行多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析，結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞是NSTE-ACS 患者再次血運重建的影響因素〔HR=3.024，95%CI（1.320，6.931），P=0.009〕，見表3。

表3 NSTE-ACS 患者M(jìn)ACCE 影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of related factors for MACCE in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

3 討論

目前識別罪犯血管閉塞的NSTE-ACS 患者仍較困難，國外研究表明GRACE 評分、TIMI 風(fēng)險評分［5-6］以及Killip 分級［7］在NSTEMI 罪犯血管閉塞患者和非閉塞患者中無明顯差異，且罪犯血管閉塞患者可能在入院時更易出現(xiàn)心源性休克、心臟驟停和血流動力學(xué)不穩(wěn)定風(fēng)險［8-9］。表現(xiàn)出這類極高危缺血風(fēng)險臨床特征的患者可能從緊急侵入治療中獲益，然而對于沒有這類高風(fēng)險特征的患者則應(yīng)考慮從其他方面進(jìn)行識別，因此本研究分析NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素，并探究行PCI 術(shù)后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，為早期識別NSTE-ACS 中罪犯血管閉塞的患者提供循證學(xué)依據(jù)。

NSTEMI 患者罪犯血管閉塞未被及時發(fā)現(xiàn)的主要原因可能是12 導(dǎo)聯(lián)心電圖缺乏部分心肌對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)，導(dǎo)致心電圖對該部分心肌血管閉塞檢測的靈敏度降低，例如左回旋支急性完全閉塞導(dǎo)致孤立性后壁梗死時，僅能在心電圖V7～9導(dǎo)聯(lián)中檢測到ST 段抬高，導(dǎo)致這類罪犯血管閉塞容易被忽略［8，10］。其他可能的原因包括急性閉塞的罪犯血管周圍存在良好的側(cè)支循環(huán)、急性閉塞的罪犯血管分布區(qū)域為雙支血供區(qū)域或罪犯血管閉塞導(dǎo)致梗死區(qū)域較小未被心電圖識別［11］。因心電圖表現(xiàn)而被診斷為NSTEMI 患者的病理特點可能與STEMI 患者相似，均為罪犯血管急性完全或幾乎完全閉塞，這類患者可從早期侵入治療中獲益。然而，本研究顯示閉塞組患者入院至行PCI 的時間并不早于非閉塞組，與既往研究［5，7］一致，原因可能是目前指南［1-2］僅推薦對有極高危缺血風(fēng)險的NSTE-ACS 患者采用緊急侵入治療策略（2 h），而極高危缺血風(fēng)險的NSTE-ACS 患者中可能并未完全包含罪犯血管閉塞的患者；這可能是閉塞組患者預(yù)后更差的原因。因此，為改善罪犯血管閉塞NSTE-ACS 患者的預(yù)后，應(yīng)在行冠狀動脈造影前盡早識別該類患者以行早期侵入治療。

本研究發(fā)現(xiàn)罪犯血管閉塞的NSTE-ACS 患者心肌損傷標(biāo)志物水平更高，LVEF 水平更低，這一結(jié)果與既往研究一致［3，8］，但本研究中兩組患者在既往史及入院體征方面差異不明顯。國外研究［8，11-13］提到NSTEMI 患者罪犯血管閉塞的影響因素可能包括心電圖ST 段壓低導(dǎo)聯(lián)數(shù)目、CK-MB 峰值、纖維蛋白原、血脂水平、胸痛持續(xù)時間等，國內(nèi)相關(guān)研究表明既往PCI 史、肌鈣蛋白、BNP、入院時患者TIMI 風(fēng)險評分及LDL-C 水平可作為NSTEMI 患者罪犯血管閉塞的獨立影響因素［14-15］，然而這些影響因素似乎并未被大型研究驗證或是缺乏特異性。本研究顯示LVEF 水平可作為罪犯血管閉塞的獨立影響因素，這可能是因為罪犯血管閉塞患者短期內(nèi)心肌壞死程度更重。LVEF 水平可在患者行冠狀動脈造影前提示罪犯血管閉塞的可能性，因此本研究建議將床旁心臟彩超作為NSTE-ACS 患者冠狀動脈造影前的常規(guī)檢查，以使患者從早期侵入治療中獲益。

本研究顯示閉塞組患者M(jìn)ACCE、再次血運重建和新發(fā)腦卒中的累積發(fā)生率較非閉塞組更高，這與既往研究一致［3，8，14］。國外多項研究顯示相較罪犯血管未閉塞的NSTEMI 患者而言，罪犯血管閉塞患者的短期或長期MACCE 發(fā)生風(fēng)險更高［3，8，16］，亦有研究發(fā)現(xiàn)罪犯血管閉塞的NSTEMI 患者死亡［8，17-18］和再發(fā)心肌梗死風(fēng)險［8，19］增加。國內(nèi)一項單中心研究表明，罪犯血管閉塞的NSTEMI 患者院內(nèi)及出院后30 d MACCE 事件發(fā)生風(fēng)險更高，出院后180 d MACCE發(fā)生風(fēng)險則無差異［14］。此外，本研究多因素Cox 比例風(fēng)險模型回歸分析結(jié)果顯示，罪犯血管閉塞是NSTE-ACS 患者發(fā)生MACCE 和再次血運重建的影響因素，其原因可能是罪犯血管閉塞的患者難以早期診斷，導(dǎo)致該類患者無法從早期侵入治療中獲益，所以MACCE 的發(fā)生風(fēng)險更高，且本研究中罪犯血管閉塞組患者合并多支血管病變的比例更高，這一結(jié)果與既往研究［20］一致。閉塞組患者全因死亡和再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率與非閉塞組無差異，這可能與胸痛中心規(guī)范化［21］及本研究納入樣本量較小有關(guān)。目前國內(nèi)針對罪犯血管閉塞NSTE-ACS 患者預(yù)后的研究不多且樣本量較小，未來還需大樣本、多中心的研究來證實罪犯血管閉塞對NSTE-ACS 患者預(yù)后的影響。

綜上，本研究在13.7%的NSTE-ACS 患者中發(fā)現(xiàn)罪犯血管閉塞，這些患者的心肌損傷標(biāo)志物水平高于非閉塞組患者，入院LVEF 水平低于非閉塞組患者；且LVEF 降低是患者發(fā)生罪犯血管閉塞的危險因素。罪犯血管閉塞的患者長期預(yù)后更差，但目前罪犯血管閉塞患者并未獲得早期侵入治療，因此國內(nèi)需更大樣本量的研究以篩選NSTE-ACS 患者罪犯血管閉塞的影響因素并分析其對NSTE-ACS 患者預(yù)后的影響，以使該類患者能從入院后的早期識別中獲益。

作者貢獻(xiàn)：陳旭進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋、研究的實施與可行性分析、統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文、論文的修訂；劉漢雄、余秀瓊進(jìn)行研究的實施與可行性分析、論文的修訂；成聯(lián)超進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理、論文的修訂；齊靈垚、楊思琪、羅艷進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；蔡琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋、研究的實施與可行性分析、論文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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