多原發(fā)肺癌診斷與治療的最新研究進展

洪子強，金大成，白向豆，崔百強，茍云久*

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因［1］。隨著CT 在肺癌篩查中的廣泛應(yīng)用，多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的檢出率逐漸增加［2］。MPLC 根據(jù)病變發(fā)生的時間分為同時性MPLC（synchronous MPLC，sMPLC）和異時性MPLC（metachronous MPLC，mMPLC）兩種類型［3］。盡管有既定的標(biāo)準(zhǔn)，但鑒別MPLC 與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrapulmonary metastasis，IM）仍具有挑戰(zhàn)性，這也是胸外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生長期面臨的難題［4-5］。近年來，隨著新技術(shù)的發(fā)展，下一代測序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）在MPLC 的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。本研究將探討MPLC 診斷與治療的最新進展，以期為臨床實踐提供參考。

1 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻，檢索時重點關(guān)注近5 年發(fā)表的文獻。英文檢索詞包括“multiple primary lung cancer”“diagn osis”“surgery”“stereotactic ablative radiotherapy”“targeted therapy”“immunotherapy”，中文檢索詞包括“多原發(fā)肺癌”“診斷”“手術(shù)治療”“立體定向治療”“靶向治療”“免疫療法”，同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：與本研究主題有關(guān)的臨床試驗研究、指南/共識、Meta 分析/系統(tǒng)評價、評論、隨機對照試驗、圖書和文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表和質(zhì)量較差的文獻。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1975 年，MARTINI 等［6］基于腫瘤部位和主要病理學(xué)類型建立了MPLC 的臨床病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（即M-M 標(biāo)準(zhǔn)）。2003 年，美國胸科 醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）發(fā)布了MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，該標(biāo)準(zhǔn)考慮了癌癥的分子遺傳學(xué)特征，并將無瘤間期延長至4 年以診斷sMPLC。2017 年發(fā)布的第8 版TNM 分期系統(tǒng)對sMPLC 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了分類，同時在該分期系統(tǒng)中第一次把綜合組織學(xué)評估（comprehensive histologic assessment，CHA）作為MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。CHA 即對腫瘤每一種組織學(xué)亞型的百分比進行計算，評估腫瘤組織學(xué)分級、細(xì)胞形態(tài)和腫瘤間質(zhì)病理學(xué)特征，這種方法可以更好地鑒別診斷MPLC 與IM［9］。盡管目前還沒有全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但sMPLC 和mMPLC 的三種常見診斷標(biāo)準(zhǔn)已在臨床實踐中廣泛使用［6-8］，見表1。

表1 MPLC 的三種常見診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Three common diagnostic criteria for multiple primary lung cancer

3 鑒別診斷

3.1 MPLC 和IM 的基因組學(xué)與分子學(xué)區(qū)別 MPLC 基因組學(xué)研究已有20 多年歷史。早期基因組學(xué)研究多集中在MPLC 和IM 鑒別方面。1995 年，ANTAKLI 等［10］在MPLC 與轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷中納入了DNA 倍體類型差異和p53 基因突變的同源性分析，由此開啟了基于基因分析對MPLC 與IM 鑒別的先河。ASMAR 等［11］通過比較表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、大鼠肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）和間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因的突變情況，用以鑒別MPLC 和IM。另外有研究提出利用染色體位點雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）分析、比較基因組雜交技術(shù)（comparative genomic hybridization，CGH）和基于識別基因組上拷貝數(shù)變化的比較基因組雜交技術(shù)進行鑒別診斷的思路，但其均有各自的局限性，如靈敏度和特異度無法保證，以及無可靠方法對其結(jié)果進行驗證等［12］。盡管有個別研究利用預(yù)后差異對其基因分析的鑒定結(jié)果進行反向驗證，但樣本量較小，說服力不強［13］。目前，僅梅奧診所的一項研究中利用基因重排對MPLC 和IM進行鑒別診斷，且得出了相對滿意的結(jié)果［14］。

許多研究探討了分子分析方法在MPLC 和IM 中的應(yīng)用，包括DNA 微衛(wèi)星分析、TP53 突變分析、致癌驅(qū)動熱點突變檢測、基因組斷點分析，以及NGS［15-16］。目前利用NGS 面板進行基因組圖譜分析已廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床診斷中。NGS 能夠同時研究許多基因突變，包括致癌驅(qū)動基因突變和其他共同發(fā)生的突變。致癌驅(qū)動基因突變中的不同突變譜表明不同的克隆起源；然而，相同驅(qū)動基因突變的存在并不一定表明腫瘤的克隆起源相同。共同的遺傳背景和環(huán)境暴露可能導(dǎo)致多個獨立的原發(fā)性肺癌具有相同的KRAS 或EGFR 突變［16］。因此，對一小部分致癌驅(qū)動基因突變的測試并不足以區(qū)分MPLC 和IM。使用大規(guī)模NGS 面板的研究通?？梢院芎玫貐^(qū)分MPLC 和IM。一項研究使用大規(guī)模NGS 試驗來分析肺癌的分子改變，發(fā)現(xiàn)MPLC 表現(xiàn)為完全不重疊，且具有獨特的基因突變；IM 是多個（≥2）基因突變的腫瘤；對于單一基因突變的腫瘤，不同原發(fā)性肺癌和IM 的區(qū)分是通過在個體基礎(chǔ)上的擴展分子檢查得出的［15］。研究還發(fā)現(xiàn)，一個全面的NGS 檢測可以明確區(qū)分MPLC 和IM，然而在22%的病例中，組織學(xué)解釋與NGS 不一致［15］。盡管與IM 相比，MPLC 分子分類的最佳方法尚不清楚，但這些結(jié)果強調(diào)了分子分析的重要性。

3.2 MPLC 和IM 的組織學(xué)區(qū)別 MPLC 與IM 之間的組織學(xué)區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。組織學(xué)特征在一些情況下有助于鑒別MPLC和IM。（1）不同組織學(xué)類型的腫瘤，如鱗癌和腺癌，被認(rèn)為是不同的原發(fā)腫瘤。（2）多灶性原位腺癌、微浸潤腺癌、貼壁腺癌也被認(rèn)為是不同的原發(fā)腫瘤［4］。（3）具有前體病變或原位癌成分的腫瘤，例如伴有鄰近原位鱗癌或伴有貼壁細(xì)胞的腺癌，通常被認(rèn)為是不同的原發(fā)性肺癌［17］。然而，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用這些標(biāo)準(zhǔn)。因為在一些腺癌中，鱗狀結(jié)構(gòu)可能代表侵襲性腫瘤的生長，而不是前體病變［15，18］。此外，貼壁成分的存在，特別是存在于有限區(qū)域時，并不排除IM 的可能性。（4）對于浸潤性黏液腺癌，最近的分子研究表明，大部分獨立的肺浸潤性黏液腺癌均來自單個腫瘤的IM［19］。（5）對于侵襲性非黏液腺癌，目前美國癌癥聯(lián)合委員會的分期系統(tǒng)建議使用CHA 來區(qū)分MPLC 和IM［4］。國際肺癌病理研究協(xié)會最近進行的一項研究調(diào)查了病理醫(yī)生應(yīng)用此方法的能力和可重復(fù)性，結(jié)果顯示，病理醫(yī)生在評估MPLC 與IM 時存在良好的觀察者間一致性，Cohen kappa 統(tǒng)計量為0.596，總體一致性為81%［17］。然而，這種一致性并不“完美”。因為，多達(dá)25.5%的病例可能被視為“不確定”，即不屬于MPLC或IM［15］。以上結(jié)果表明需要改進目前基于組織學(xué)的分類方法。

3.3 MPLC和IM的蛋白表達(dá)譜區(qū)別 在組織學(xué)匹配的情況下，為了鑒別MPLC 與IM，可以運用另一種方法，即在組織學(xué)相同的腫瘤中研究蛋白表達(dá)譜的差異。假設(shè)IM 中蛋白質(zhì)表達(dá)的差異較?。ㄒ驗樗鼈児蚕砜寺∑鹪矗?，而MPLC 中蛋白質(zhì)表達(dá)的差異較大（由于其克隆起源不同）。ONO 等［20］評估了MPLC 和IM 中4 種癌癥相關(guān)基因產(chǎn)物（p53、p16、p27 和c-erbB2）在樣本中表達(dá)率的差異，發(fā)現(xiàn)在IM 患者中4 種蛋白質(zhì)表達(dá)率的差異在90%以內(nèi)，而在單獨的原發(fā)腫瘤中超過90%，這一結(jié)果確認(rèn)上述假設(shè)成立。由于這方面的研究尚缺乏，未來希望有更多蛋白表達(dá)譜方面的研究進行驗證。

3.4 MPLC 和IM 的影像學(xué)區(qū)別 胸部CT 或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-CT（positron emission computed tomography，PET-CT）是目前術(shù)前鑒別MLPC 和IM 的主要方法，臨床醫(yī)生常通過多個病灶的形態(tài)、腫瘤倍增時間等綜合判斷，MPLC的病灶在CT 上以磨玻璃成分多見，而IM 以實性結(jié)節(jié)為主［21］。但需警惕多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）的部分病灶可能是IM，LI等［22］研究對兩例影像學(xué)表現(xiàn)為GGN 的多灶肺腺癌腫瘤組織及癌旁組織進行全外顯子測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分GGN 為同一克隆起源。另外PET-CT 可用于辨別MPLC 與IM，DIJKMAN 等［23］通過計算患者腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）差異值（difference between SUVs，ΔSUV）發(fā)現(xiàn)，sMPLC 患者的ΔSUV 明顯高于轉(zhuǎn)移患者。最近，SUH 等［24］提出一種結(jié)合臨床及影像數(shù)據(jù)的算法模型，包括CT 上病灶類型〔2 個病灶是純GGN 或以肺內(nèi)磨玻璃密度影（ground glass opacity，GGO）為主的結(jié)節(jié)〕、病變形態(tài)（結(jié)節(jié)是否有毛刺或空氣支氣管征）、病灶的最大SUV（SUVmax）及是否存在N2/N3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示該模型可以區(qū)分出93.7%的病例，診斷準(zhǔn)確性達(dá)到88.9%。綜合影像學(xué)評估見圖1。

圖1 綜合影像學(xué)評估流程圖Figure 1 Flow chart for comprehensive imaging assessment of multiple primary lung cancer

4 治療

4.1 外科治療

4.1.1 手術(shù)切除范圍的選擇 MPLC 的處理應(yīng)基于多學(xué)科團隊的配合，并完善檢查以排除N2～3 或M1b 期疾病。治療前應(yīng)進行縱隔分期和影像學(xué)檢查。ACCP 推薦手術(shù)作為MPLC 的首選治療方式，但對MPLC 的最佳手術(shù)策略仍有爭議［7］。在最近的十幾年中，很多學(xué)者在努力探索MPLC 的最佳手術(shù)選擇，見表2。

表2 MPLC 的切除方法及療效研究Table 2 Studies on the resection methods and outcomes of multiple primary lung cancer

有研究對26例接受手術(shù)治療的sMPLC 患者的生存情況進行分析發(fā)現(xiàn)，行全肺切除術(shù)的患者生存質(zhì)量較差，行亞肺葉切除術(shù)的患者生存質(zhì)量較好［25］。故要綜合評估腫瘤的大小、腫瘤的實變直徑、腫瘤的數(shù)目、患者的肺功能等來選擇手術(shù)方式，在sMPLC 患者中，由于患者的心肺功能較差，常需要選擇有限切除（亞肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)）［26］。若患者不適合手術(shù)治療，則應(yīng)考慮放療等其他治療方式。對于高齡和有潛在并發(fā)癥的患者，手術(shù)方式的選擇很重要，不合理的手術(shù)方式可能導(dǎo)致生存率低或手術(shù)死亡率增加。ISHIKAWA 等［27］分析了93例sMPLC 患者，多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的雙側(cè)分布（P=0.031）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.004）和亞肺葉切除（P=0.042）是不良預(yù)后的重要獨立預(yù)測因子。YU 等［28］回顧了97例sMPLC 患者的生存結(jié)局，接受亞肺葉切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的患者在5 年生存率（64.7%和79.7%，P=0.331）及5 年無進展生存率（42.9%和62.4%，P=0.312）方面沒有顯著差異。有限切除并不是生存的一個重要預(yù)后因素，并且沒有觀察到擴大切除比肺葉切除術(shù)有更好的預(yù)后結(jié)果。雖然已有多篇文章表明，早期MPLC 患者可接受有限切除，但由于納入的病例數(shù)有限，結(jié)果仍存在爭議［3，29］。因此，為了進行更準(zhǔn)確的手術(shù)評估，需要有經(jīng)驗的多學(xué)科團隊對有限切除的療效做出綜合性分析。

4.1.2 sMPLC 與mMPLC的區(qū)別對于sMPLC 與mMPLC 的治療，ZUIN 等［30］通過分析23例（19%）sMPLC 患者和98例（81%）mMPLC 患者的治療效果發(fā)現(xiàn)，對于MPLC 的治療，肺葉切除患者的5 年生存率優(yōu)于亞肺葉切除者（分別為57.5%和36%，P=0.016），且全肺切除術(shù)只能在特定的患者中進行；此外，mMPLC 組的5 年生存率顯著優(yōu)于sMPLC 組（分別為83%和40%，P=0.02）。相比之下，一項針對101例Ⅰ期MPLC 患者的研究顯示了有限切除手術(shù)的有效性［31］（表2）。與mMPLC 患者相比，sMPLC 患者的生存率并沒有降低，這與之前的Meta 分析結(jié)果一致［32］。KANG 等［33］研究表明，對sMPLC 和mMPLC 行多次肺葉切除是有效的。

4.1.3 術(shù)后殘留病灶及監(jiān)測 SHIMADA 等［34］研究了MPLC患者術(shù)后的生存結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8%的患者有殘余病變生長，23%的患者有新GGO 發(fā)展；然而，殘余GGO 的生長和新GGO 的發(fā)展均不影響術(shù)后生存。之后SHIMADA 等［35］又進行了一項研究發(fā)現(xiàn)，190例多灶性GGO 患者與單發(fā)肺腺癌患者無復(fù)發(fā)，生存結(jié)局相似；且在116例有殘留病灶的患者中，有38例患者在隨訪期間病變發(fā)生進展。因此，術(shù)后需要對未切除的病灶進行監(jiān)測。目前，對于初次手術(shù)中未與主要腫瘤一同切除的殘余病灶的處理仍然存在爭議。

4.2 局部消融治療 圖像引導(dǎo)的經(jīng)皮消融，包括射頻消融、微波消融和冷凍消融已越來越多地用于不能手術(shù)的早期肺癌患者［36］。目前，這些技術(shù)也被應(yīng)用于MPLC 的治療，并取得了很好的療效。HUANG 等［37］報道了用微波消融治療多個同步GGO 的成功率為100%，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。QU 等［38］進一步采用電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscope，ENB）引導(dǎo)微波消融聯(lián)合單孔胸腔鏡治療11例多發(fā)性GGO 患者，成功率為100%，隨訪未見復(fù)發(fā)?？傊植肯诳梢宰鳛橹委煵豢墒中g(shù)的MPLC 患者的一種替代方法。然而，需要進行較長時間的隨訪來評估生存結(jié)局。

4.3 放射治療 立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），包括圖像引導(dǎo)和呼吸控制模式的整合，以向腫瘤提供適形的高劑量輻射，同時在1～2 周內(nèi)限制周圍器官的劑量。NYMAN 等［39］的一項隨機對照試驗顯示，與劑量均勻的常規(guī)放療相比，早期肺癌進行SABR 并發(fā)癥較少，但在總生存期或局部控制方面沒有差異。BALL 等［40］進行的一項隨機對照試驗表明，與傳統(tǒng)放療相比，SABR 總生存期和疾病控制率更高，且并發(fā)癥更少。

目前，SABR 已成為拒絕手術(shù)治療或無法手術(shù)治療的肺癌患者的重要選擇。CHANG 等［41］研究表明，與手術(shù)相比，接受SABR 治療的肺癌患者的總生存率更高。對于MPLC 患者，為了盡可能保留正常肺組織，SABR 單獨或聯(lián)合手術(shù)均是治療的合理選擇［42］。MATTHIESE 等［43］研究發(fā)現(xiàn)SABR 治療無法手術(shù)的MPLC 時安全可行；GRIFFIOEN 等［44］研究對56例患者的一對病灶均進行了SABR，另外6例患者僅對一個病灶進行了SABR，對另一個病灶進行了手術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者的生存結(jié)局良好且并發(fā)癥少；NISHIYAMA 等［45］研究發(fā)現(xiàn)單獨使用SABR 治療mMPLC 患者取得了良好的生存結(jié)局且安全性佳；NIKITAS 等［46］研究發(fā)現(xiàn)在接受單獨SABR 治療的患者和在術(shù)后進行SABR 治療的MPLC 患者中，生存結(jié)局、局部控制情況和不良反應(yīng)方面均表現(xiàn)良好。SABR 治療sMPLC 和mMPLC 的效果見表3。

表3 SABR 治療sMPLC 和mMPLC 的效果Table 3 Published studies on the effect of stereotactic ablative radiotherapy on synchronous and metachronous multiple primary lung cancer

2017 年美國放射腫瘤學(xué)會推薦使用SABR 治療MPLC［42］。同時，眾多專家強烈建議由多學(xué)科團隊對MPLC進行評估，并對疑似MPLC 的患者進行PET-CT 和腦磁共振成像檢查。

4.4 免疫治療 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）特別是程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）的治療性抗體是目前無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC 患者一線治療的主要選擇［47］。腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)是選擇ICIs 治療患者的最重要的生物標(biāo)志物。然而，關(guān)于MPLC 患者中PD-L1 表達(dá)水平的研究很少。HARATAKE 等［48］回顧性分析了43例患者的112 個MPLC 病灶，發(fā)現(xiàn)只有13.4%的病灶PD-L1 陽性，MPLC 患者PD-L1表達(dá)不一致率為27.9%。WU 等［49］還對腫瘤微環(huán)境進行了研究，分析了兩例MPLC 患者的4 個腫瘤的基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)這些圖譜有很大的不同且同一患者的兩個腫瘤中觀察到不同的腫瘤微環(huán)境。

ICIs 對MPLC 患者術(shù)后的療效仍有爭議。WU 等［50］回顧了18例有37 個同步GGN 病灶的接受抗PD-1/PD-L1 治療的肺腺癌患者。盡管原發(fā)病灶對治療的反應(yīng)率很高，但只有8.1%的混合型GGNs 對治療有反應(yīng)，67.6%的GGNs 在抗PD-1/PD-L1 治療后沒有明顯變化。GGN 容易包含驅(qū)動癌基因，這是對ICIs 治療反應(yīng)率低的一個原因。但有報道顯示ICIs 在治療MPLC 患者時取得了顯著療效［51］。最近，抗PD-L1 藥物阿替利珠單抗被證實可以延長PD-L1 陽性的早期NSCLC 患者手術(shù)切除和輔助化療后的無病生存期［52］。目前研究ICIs 單獨或與其他方法聯(lián)合治療MPLC 的試驗仍在進行中（NCT04047186、NCT04026841、NCT04840758 和NCT05053802）［53-56］?？傊?，由于不同病變的基因組改變和免疫微環(huán)境存在差異，ICIs 在MPLC 治療中的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性，需要進一步的研究來闡明免疫療法的治療優(yōu)勢。

4.5 靶向治療 靶向治療已成功應(yīng)用于具有驅(qū)動基因突變的肺癌患者。有報道顯示，MPLC 驅(qū)動基因突變的發(fā)生率較高，如在亞洲患者中EGFR 突變?yōu)?5.8%～76.0%，這意味著靶向治療可以成為MPLC 患者的治療選擇［57］。HARATAKE 等［58］研究表明，對主要病灶進行手術(shù)治療，殘余病灶用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）治療可能是實現(xiàn)疾病長期控制的合理方法。CHENG 等［59］也報道了用上述方法治療MPLC，通過對侵入性最強的主要病灶進行手術(shù)切除，對無法切除的GGO 病灶繼續(xù)使用吉非替尼治療，避免了活檢等侵入性檢查，在吉非替尼治療3 個月后，未切除的GGO 病灶（超過10 mm）獲得完全緩解。這可能是治療MPLC 患者殘余GGO 病灶的一種有前途的方法。然而，也存在一些問題。首先，MPLC 中驅(qū)動基因突變的差異率較高，在80.0%～92.1%之間［57］。此外，挽救性靶向治療的最佳治療時間尚不清楚，且一些新靶向藥物的長期毒副作用也不清楚，這些缺點使得靶向藥物治療MPLC 具有挑戰(zhàn)性。

奧希替尼是一種第三代EGFR-TKI，與早期酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相比，對常見的EGFR 突變具有良好的療效和較少的不良反應(yīng)［60］。除了可以用于治療EGFR 突變的晚期NSCLC 患者，也可以在術(shù)后輔助治療EGFR 突變的早期NSCLC 患者。此外，據(jù)報道，奧希替尼與新靶向藥物阿來替尼的組合在具有獨特分子特征的MPLC患者中是有效且可耐受的［47］?？傊珽GFR-TKI 與手術(shù)相結(jié)合，是一種合理的治療選擇。對于無法手術(shù)且EGFR 突變的患者，應(yīng)考慮靶向藥物治療。目前還需要進一步的研究以確定腫瘤的基因改變，使MPLC 患者個體化選用合適的靶向藥物。

4.6 腫瘤的多學(xué)科（multidisciplinary team，MDT）治療MDT 綜合治療是目前的發(fā)展方向，MDT 治療模式使得惡性腫瘤患者的預(yù)后得到一定的提升，治療方案的制訂綜合各個相關(guān)科室的專業(yè)意見，從而使患者獲得更為合理的治療［61］。MPLC 的MDT 治療方案應(yīng)由胸外科醫(yī)生、放療科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生、病理科醫(yī)生、介入科醫(yī)生、影像科醫(yī)生等共同討論，綜合分析診斷、基因檢測、影像學(xué)表現(xiàn)、病理類型、外科治療、輔助放化療、新輔助放化療、靶向治療、新輔助靶向治療、介入治療等，對每位MPLC患者制訂針對性的個體化治療方案。

5 總結(jié)

由于新技術(shù)的發(fā)展，MPLC 的診斷和治療取得了迅速的發(fā)展。廣譜NGS 可以用于區(qū)分MPLC 和IM，在MPLC 的診斷和后續(xù)治療（識別驅(qū)動癌基因）中起著重要的作用。NGS 與組織病理學(xué)及影像學(xué)的聯(lián)合，將是未來鑒別診斷MPLC 的新趨勢，且需要多學(xué)科團隊進行討論。在治療方面，手術(shù)仍是MPLC 主要的治療方法，且手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊進行評估。而SABR 和局部消融治療對于不能手術(shù)的患者來說是安全可行的，但是需要更多的數(shù)據(jù)來評估這些患者的長期生存結(jié)果。此外，靶向治療與手術(shù)相結(jié)合是新興的治療選擇，特別是對于EGFR突變的患者。隨著對腫瘤微環(huán)境的深入了解，免疫療法如ICIs 在新輔助治療或輔助治療中也是可行的。雖然目前MPLC 的治療方案很多，但仍需要進一步的研究來探索更具個體化的治療方案。

作者貢獻：洪子強負(fù)責(zé)論文的設(shè)計與構(gòu)思、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；金大成負(fù)責(zé)論文的審核和修改；白向豆、崔百強進行文獻、資料整理；茍云久負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。