有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的臨床研究現(xiàn)狀

楊紫櫻 丁 福

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。2019年全球有超過5000萬的AD患者，預(yù)計(jì)這一數(shù)字在2050年將達(dá)到1.52億[2]。AD嚴(yán)重影響老年人的壽命，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。在美國，AD是65歲以上老年人死亡的第五大原因[3]。從2000年到2017年，卒中、心臟病和前列腺癌的死亡率下降，但AD的死亡率上升了145%[3]。2018年，有1600萬家庭成員和其他未收費(fèi)的照顧者，花費(fèi)了185億小時(shí)來照顧AD患者或者其他癡呆患者，照顧費(fèi)用估計(jì)達(dá)2340億美元，這增加了家庭成員罹患情感抑郁、精神和身體疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。我國AD患者人數(shù)超過1000萬，約占全球總患病人數(shù)的1/4[4]。AD的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已超過每年12000億元人民幣[5]。從全球范圍來看，目前AD造成的社會(huì)成本約為1萬億美元，到2030年這一成本將成倍增加[6]。因此，預(yù)防AD發(fā)生和延緩AD患者病程進(jìn)展，成為全球研究熱點(diǎn)。由于有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD鼠的干預(yù)已證實(shí)其可以從多個(gè)方面影響AD的進(jìn)展，如抑制腦內(nèi)Aβ沉積與高度磷酸化tau毒性蛋白，改善神經(jīng)可塑性、炎癥反應(yīng)等,因而有氧運(yùn)動(dòng)成為近年來干預(yù)AD的研究重點(diǎn)，研究場(chǎng)所已由實(shí)驗(yàn)室逐漸向臨床轉(zhuǎn)移。本文從三個(gè)方面對(duì)近5年來有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD患者的臨床研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步完善有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的臨床方案提供參考。

1.有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的影響

有氧運(yùn)動(dòng)是指采用中等強(qiáng)度、大肌群、節(jié)奏性、周期性、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(約30分鐘以上),并提高機(jī)體氧化代謝能力和全身耐力的運(yùn)動(dòng)方式，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的影響主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.1 提高AD患者的認(rèn)知功能 AD患者的主要癥狀為逐漸加重的認(rèn)知功能障礙，如失憶、執(zhí)行能力障礙等。有學(xué)者將有氧運(yùn)動(dòng)操用于輕、中度AD患者的干預(yù)[7，8]，發(fā)現(xiàn)有氧操可提高AD患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)評(píng)分并降低AD評(píng)定量表認(rèn)知部分(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section,ADAS-cog)評(píng)分，同時(shí)韋氏記憶廣度和韋氏數(shù)字記憶評(píng)分及符號(hào)數(shù)字評(píng)分均較治療前及對(duì)照組明顯提高，說明有氧運(yùn)動(dòng)可以改善AD患者認(rèn)知功能，尤其是記憶功能。Sobol[9]等的研究顯示，中-高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的注意力及神經(jīng)精神癥狀有積極影響。此外，Yu[10]等人發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)有助于阻止AD執(zhí)行功能的下降。

在諸多研究結(jié)果支持有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的有效性的同時(shí)，也有學(xué)者提出了質(zhì)疑，如Enette[11]等認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善AD患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及認(rèn)知表現(xiàn)均無顯著影響。?hman[12]等的研究結(jié)果支持了Yu等人的結(jié)論，但同時(shí)指出鍛煉對(duì)AD患者其他認(rèn)知領(lǐng)域無影響。造成陰性結(jié)果的原因可能是有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)間過短、干預(yù)的樣本量過小、評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致[11]，也有可能是研究對(duì)象處于不同的癡呆階段，如處于中、重度癡呆階段的研究對(duì)象，其認(rèn)知功能比輕度癡呆下降得更快，而干預(yù)效果顯現(xiàn)的速度低于病情發(fā)展速度[12]。

1.2 改善AD患者的生活質(zhì)量 日常生活能力下降是AD患者的三大臨床表現(xiàn)之一，許多學(xué)者嘗試通過有氧運(yùn)動(dòng)改善AD患者的生活質(zhì)量，但結(jié)果差異性較大。如母海艷[13]等通過16周的快步行走干預(yù)輕、中度AD患者，評(píng)估患者巴氏指數(shù)(Barthel Index，BI)、MMSE和神經(jīng)精神癥狀問卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)得分，發(fā)現(xiàn)兩組患者BI評(píng)分和MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，同時(shí)NPI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，說明快步行走可提高輕、中度AD患者的日常生活能力和記憶能力，改善患者的精神癥狀。Borges-Machado[14]等采用混合型有氧運(yùn)動(dòng)，干預(yù)輕、中度AD患者6個(gè)月后指出，混合型有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕AD患者認(rèn)知能力下降和改善其生活質(zhì)量可能具有積極作用。上述研究指出了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善AD患者生活質(zhì)量的積極意義，但并非所有的研究都支持這樣的結(jié)論。劉銀[8]等經(jīng)過3個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)操干預(yù)AD患者后指出，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的生活質(zhì)量無影響。Hoffmann[15]等通過16周的干預(yù)，得出了與劉銀一致的結(jié)論。但不同的是，Hoffmann對(duì)陰性結(jié)果的可能因素進(jìn)行了分析，他認(rèn)為導(dǎo)致陰性結(jié)果可能有兩方面因素，一是納入人群具有相對(duì)較高的平均基線值，使得結(jié)果對(duì)變化的敏感性降低，另外，患者生活質(zhì)量和日常生活活動(dòng)能力的改善可能需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)干預(yù)才能顯現(xiàn)，而自己研究的干預(yù)時(shí)間較短，因而影響了干預(yù)效果。

1.3 改善精神行為癥狀 精神行為改變?cè)贏D患者中可表現(xiàn)為知覺、情感、意志力三個(gè)方面的異常[16]。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善AD患者精神行為的研究，主要集中在對(duì)知覺、情感改善的研究，尚未涉及對(duì)意志力的研究。現(xiàn)有研究中，有研究顯示有氧運(yùn)動(dòng)能夠減輕AD患者的抑郁水平[8]，改善精神行為異常狀況[8，9,13,17]，也有研究提示有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者精神、情緒方面的改善作用不明顯[7]，還有研究者認(rèn)為雖然有氧運(yùn)動(dòng)可能會(huì)抑制或延遲更嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)，但通過漢密爾頓篩查卻未發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥狀有顯著改善，這可能與納入對(duì)象基線調(diào)查時(shí)抑郁癥狀的患病率較低有關(guān)[15]。

綜上可以看出，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力、精神行為均有影響。這些影響有的效果比較明顯，有的則未見積極效果，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)的周期、評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線水平可能是影響其干預(yù)效果的不利因素。未來在設(shè)計(jì)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的研究方案時(shí)，應(yīng)盡可能地延長(zhǎng)干預(yù)周期、正確測(cè)量評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線值。

2.有氧運(yùn)動(dòng)方案設(shè)計(jì)對(duì)不同認(rèn)知功能的影響

WHO在《降低認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)指南》中，推薦老年人應(yīng)在一周內(nèi)進(jìn)行至少150min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，或至少75min高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，或者將中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)相結(jié)合[18]。美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)院也推薦老年人每周5天進(jìn)行中強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，每次不少于30min或每周3天進(jìn)行高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每次不少于20min[19]。兩者對(duì)運(yùn)動(dòng)周期的界定，均是以每周、每天為單位，可見，運(yùn)動(dòng)除了強(qiáng)度和單次時(shí)間以外，長(zhǎng)期持續(xù)堅(jiān)持十分必要。表1列出了本綜述納入的19項(xiàng)有氧運(yùn)動(dòng)設(shè)計(jì)方案，從中可以看出，運(yùn)動(dòng)周期長(zhǎng)短不一，最短9周[11]，最長(zhǎng)1年[12]，多數(shù)為16周；中等強(qiáng)度和中-高混合強(qiáng)度各占一半；大部分研究設(shè)計(jì)的運(yùn)動(dòng)頻次和時(shí)間能滿足WHO指南推薦的時(shí)間。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、周期、運(yùn)動(dòng)時(shí)間不同，對(duì)AD患者認(rèn)知功能的干預(yù)效果也不盡相同。針對(duì)實(shí)驗(yàn)室AD大鼠的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)提示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練比低強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的訓(xùn)練更能提高AD模型大鼠的記憶能力[20]。相關(guān)臨床研究也指出，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)在減輕AD患者認(rèn)知能力下降和改善生活質(zhì)量方面具有積極作用[14]。燕蘭云[21]等指出，每周2h的有氧運(yùn)動(dòng)較每周1h的有氧運(yùn)動(dòng)在改善患者的認(rèn)知功能、生活能力、神經(jīng)精神癥狀以及對(duì)照顧者的困擾方面更有意義。Eric等[22]的研究指出，雖然老年人認(rèn)知功能的改善情況隨著運(yùn)動(dòng)量的增加而提高，但是低運(yùn)動(dòng)量的有氧運(yùn)動(dòng)老年人也會(huì)從中獲益。不管是長(zhǎng)期的還是單次強(qiáng)化的中到高等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)均能改善患者的執(zhí)行功能、反應(yīng)速度、注意力和記憶力，單次強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)的時(shí)間在11～20分鐘時(shí)能獲得最大效果，反之則效果減弱[23]。低等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)主要改善患者的視覺空間感知以及注意力,中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)主要改善記憶力和注意力,而高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)并未明顯改善認(rèn)知功能[24]。綜上，即使在有運(yùn)動(dòng)指南的推薦下，運(yùn)動(dòng)方案(運(yùn)動(dòng)周期、頻率、時(shí)間、強(qiáng)度等)與認(rèn)知功能改善的對(duì)應(yīng)性，仍然存在一定爭(zhēng)議。

表1 有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的特征

3.有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD效果的評(píng)價(jià)

有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要分為主觀和客觀兩類，詳見表2。

續(xù)表2

3.1 主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)采集的注意事項(xiàng) AD患者三大臨床表現(xiàn)包括生活自理能力降低、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常，有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于AD干預(yù)效果的主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)也主要圍繞這三個(gè)方面進(jìn)行設(shè)置。指標(biāo)收集主要采用量表評(píng)估，如生活自理能力主要采用阿爾茨海默病協(xié)作研究ADL量表(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living，ADCS-ADL)，阿爾茨海默病生活質(zhì)量量表(Quality of Life-Alzheimer’s Disease Scale，QOL-AD)、BI[13]量表等。認(rèn)知功能評(píng)定采集工具主要包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、ADAS-cog、臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)等。精神行為異常采集的工具主要有老年抑郁量表[7]、漢密爾頓抑郁量表[15]、神經(jīng)精神指數(shù)評(píng)定表[31]。量表評(píng)估雖然是AD干預(yù)主觀指標(biāo)的主要采集方法，但在使用中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：第一，注意因測(cè)試者和受試者的主觀因素而導(dǎo)致的評(píng)定誤差，如文化水平差異、詢問方式的不同、受試者心理素質(zhì)的干擾和應(yīng)變能力的不同[17]；第二，認(rèn)知功能包括總體認(rèn)知功能和分類認(rèn)知功能。由于AD起病隱匿、病程較長(zhǎng)，每一個(gè)階段的臨床表現(xiàn)對(duì)應(yīng)大腦不同功能區(qū)的損壞，如果僅設(shè)置總體認(rèn)知功能指標(biāo)，不能精確了解其特定疾病階段的特定認(rèn)知損壞。因此，當(dāng)評(píng)價(jià)AD干預(yù)效果時(shí)，建議既設(shè)置總體認(rèn)知指標(biāo)，也設(shè)置分類認(rèn)知指標(biāo)，如YU[10,12]設(shè)置了執(zhí)行功能指標(biāo)、Sobol等[9,15,30，31]設(shè)置了注意力指標(biāo)、劉銀等[8]設(shè)置了記憶功能指標(biāo)。

3.2 客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置的考量 評(píng)價(jià)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD患者效果的客觀指標(biāo)包括血清學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)檢查，見表2。由于循環(huán)中神經(jīng)保護(hù)性生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子的水平與AD腦病理學(xué)有關(guān)，因此在AD治療中調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)性生長(zhǎng)因子和促炎性細(xì)胞因子水平的鑒定代表了AD的重要進(jìn)展[34]。運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)認(rèn)知、記憶功能，可以通過BDNF的改變來確定[35]。有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的血清學(xué)檢測(cè)主要以神經(jīng)保護(hù)性生長(zhǎng)因子以及炎性細(xì)胞因子的水平為主，如BDNF[11]、腫瘤壞死因子α(TNF-α)[27,33]，白細(xì)胞介素-2(IL-2)[27]。此外，也有學(xué)者納入了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[36]、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)[36,37]來評(píng)價(jià)干預(yù)效果。

AD患者的腦部改變通過CT檢查可見腦萎縮、腦室擴(kuò)大；頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)顳葉、海馬萎縮；PET-CT灌注成像和氟脫氧葡萄糖PET成像可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低；通過各種配體的PET成像技術(shù)可見腦內(nèi)的Aβ沉積[1]。

在研究項(xiàng)目中，如何設(shè)置客觀指標(biāo)需要考量以下問題：第一，血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果只能間接反應(yīng)AD的干預(yù)效果，并且不是每家研究機(jī)構(gòu)都有設(shè)備或能力檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，因此研究者應(yīng)充分考慮指標(biāo)設(shè)置的必要性，并結(jié)合所在機(jī)構(gòu)的檢測(cè)能力進(jìn)行指標(biāo)設(shè)計(jì)。第二，雖然影像學(xué)檢查具有直觀性，可以更加客觀的反映運(yùn)動(dòng)對(duì)于AD的改善情況，但是如果運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期較短，影像學(xué)檢測(cè)對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的腦病理生理和正常生理變化的敏感性不如其他測(cè)評(píng)方法[30]。此外，影像學(xué)檢查價(jià)格昂貴，可能不適合大規(guī)模的臨床研究。因此，建議在確有必要，且研究經(jīng)費(fèi)十分充足時(shí)，可選擇影像學(xué)評(píng)價(jià)。

4.小結(jié)及展望

有氧運(yùn)動(dòng)用于臨床AD患者干預(yù)雖然取得了一定效果，但是相關(guān)研究仍然存在一定的局限性。首先，研究樣本量普遍偏低，現(xiàn)有研究的樣本量最多200人，最少只有7人，平均樣本量83.8人。其次，有氧運(yùn)動(dòng)方案設(shè)計(jì)不一致，主要體現(xiàn)在有的采用單一的運(yùn)動(dòng)、有的采用混合運(yùn)動(dòng)；干預(yù)周期不統(tǒng)一，現(xiàn)有研究的干預(yù)時(shí)間以9周到1年不等，多為16周；強(qiáng)度以中等強(qiáng)度為主，部分為中-高強(qiáng)度。第三，相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)使用的評(píng)估量表未統(tǒng)一，尤其是在評(píng)價(jià)患者生活自理能力時(shí)量表采用的一致性較差。第四，研究結(jié)論存在差異，如有的學(xué)者認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可提高AD患者的認(rèn)知能力、降低精神行為異常、改善生活質(zhì)量，但有的學(xué)者得出相悖結(jié)論。建議未來有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的研究從以下幾個(gè)方面進(jìn)行調(diào)整：①擴(kuò)大研究規(guī)模，規(guī)范運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究方案；②不斷總結(jié)前人研究成果，在改進(jìn)前人研究局限性的基礎(chǔ)上，調(diào)整研究方案、聚合研究結(jié)果，使研究更加系統(tǒng)化；③使用相同量表測(cè)量同一評(píng)價(jià)指標(biāo)，減少研究間的差異，使結(jié)果更加規(guī)范，更具有可比性。