辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙的Meta分析

劉 萌 王 晨 尹 玲

腦卒中，又稱中風，是由腦供血動脈突然堵塞或破裂所導(dǎo)致的一種腦血管疾病[1]，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等特點。吞咽障礙作為腦卒中的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達28%～73%[2]。吞咽障礙會顯著增加患者發(fā)生誤吸、吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等風險，嚴重影響生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟負擔[3]，甚至危及生命[4]。目前腦卒中后吞咽障礙的治療方法主要包括吞咽訓練、康復(fù)按摩、針灸、電針、神經(jīng)肌肉電刺激、無創(chuàng)腦刺激(NIBS)等[5]。盡管治療方法眾多，但一項調(diào)查顯示[6]，我們?nèi)云惹行枰嗟难芯縼黹_發(fā)更有效的改善吞咽功能的治療方法。

辣椒素,又名辣椒堿，是一種香草酰胺類生物堿，也是存在于辣椒中的主要辛辣物質(zhì)[7，8]。人體中的TRPV1對辣椒素十分敏感且對鈣離子具有高度通透性，同時是辣椒素的痛覺受體和溫度覺受體[9，10]。多項研究證明[11～13]，將辣椒素應(yīng)用于吞咽障礙患者可通過刺激TRPV1受體，增加吞咽次數(shù)、改善吞咽功能。目前辣椒素應(yīng)用于腦卒中后吞咽障礙治療的文獻報道較為零散，缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究將國內(nèi)、國外公開發(fā)表的關(guān)于辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙的隨機對照試驗進行Meta分析，為腦卒中后吞咽障礙患者采用辣椒素干預(yù)治療提供循證依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準：①研究設(shè)計：將辣椒素應(yīng)用于腦卒中后吞咽障礙治療的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。②研究對象：明確診斷為腦卒中的患者且符合吞咽障礙診斷標準[14～16]。③干預(yù)措施：干預(yù)組采用辣椒素干預(yù)治療，對照組采用安慰劑治療或空白對照。④結(jié)局指標：主要結(jié)局指標包括標準吞咽功能評分(SSA)、洼田飲水試驗結(jié)果(WST)、吞咽功能改善有效率，次要結(jié)局指標包括EAT-10吞咽篩查評分、滲透誤吸量表評分(PAS)、喉前庭閉合時間(LVC)、上食管括約肌開啟時間(UOS)、辣椒素耐受程度等。

1.1.2 排除標準：①非中、英文文獻；②研究數(shù)據(jù)不完整，無法通過計算獲取研究結(jié)果；③系統(tǒng)評價、綜述等非RCT；④重復(fù)發(fā)表的文獻；⑤動物實驗等研究內(nèi)容不符合本次研究。

1.2 檢索策略 運用計算機檢索數(shù)據(jù)庫2017年1月1日至今近5年公開發(fā)表的中英文RCT試驗研究。檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science、OVID、Embase等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括辣椒素、腦卒中、腦梗死、中風、腦血管意外、吞咽障礙、吞咽困難，英文檢索詞包括capsaicin，Strokes，Cerebrovascular Accident，Vascular Accident,Brain，Brain Vascular Accidents，Deglutition Disorder，Disorders,Deglutition，Swallowing Disorders，Dysphagia。以Pubmed為例，其具體檢索策略為：#1“Capsaicin”[Mesh]；#2 Search:(Capsaicine)OR(8-Methyl-N-Vanillyl-6-Nonenamide)OR(8 Methyl N Vanillyl 6 Nonenamide)OR(Antiphlogistine Rub A-535 Capsaicin)OR(Axsain)OR(Zacin)OR(Capsidol)OR(Zostrix)OR(Capzasin)OR(Gelcen)OR(Katrum)OR(NGX-4010)OR(NGX 4010)OR(NGX4010)OR(Capsicum Farmaya)OR(Capsin)；#3 #1 OR #2；#4 “Stroke”[Mesh]；#5 Search:(Stroke,Cerebrovascular)OR(Strokes,Cerebrovascular)OR(Apoplexy)OR(Apoplexy)OR(Cerebral Stroke)OR(Cerebral Strokes)OR(Stroke,Cerebral)OR(Strokes,Cerebral)OR(Stroke,Acute)OR(Acute Stroke)OR(Acute Strokes)OR(Strokes,Acute)OR(Cerebrovascular Accident,Acute)OR(Acute Cerebrovascular Accident)OR(Acute Cerebrovascular Accidents)OR(Cerebrovascular Accidents,Acute)#6 #4 OR #5；#6 #4 OR #5；#7 #3 AND #6；#8 “Deglutition Disorders”[Mesh]；#9 Search:(Deglutition Disorder)OR(Disorders,Deglutition)OR(Swallowing Disorders)OR(Swallowing Disorder)OR(Dysphagia)OR(Oropharyngeal Dysphagia)OR(Dysphagia,Oropharyngeal)OR(Esophageal Dysphagia)OR(Dysphagia,Esophageal)；#10 #8 OR #9；#11 #7 AND #10。

1.3 文獻篩選和資料提取 根據(jù)研究目的和納入標準，由2名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，若在文獻納入中存在異議，則咨詢第3名研究人員并由其決定是否納入。采用NoteExpress3.4軟件提取資料，資料提取的內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征；③干預(yù)措施的具體情況；④結(jié)局指標和評價工具；⑤納入研究的方法學質(zhì)量信息。缺乏的信息盡量通過電子郵件或電話與文獻作者聯(lián)系，以獲取相關(guān)信息。

1.4 文獻質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量評價由兩名研究者獨立完成，并采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)推薦的《Cochrance系統(tǒng)評價手冊》5.1.0版偏倚風險評價標準[17]，主要從隨機順序的產(chǎn)生、分配方案隱藏、對參與者與研究者實施盲法、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源7個方面對納入的RCT進行質(zhì)量評價。每項以低偏倚風險、不清楚、高偏倚風險進行評價，若完全符合上述標準，則發(fā)生各種偏倚的可能性最小，文獻質(zhì)量等級為A；部分滿足上述標準，則發(fā)生偏倚的風險可能性為中度，文獻質(zhì)量等級為B；完全不滿足上述標準，則發(fā)生偏倚的可能性最大，文獻質(zhì)量等級為C。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用Rev Man5.3軟件對結(jié)局指標進行Meta分析。數(shù)值型變量資料選用均方差(MD)或標準化均方差值(SMD)進行描述且均采用95%的可信區(qū)間(CI)表示，二分類變量資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示。采用χ2檢驗確定研究間的異質(zhì)性，若研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，Meta分析則采用固定效應(yīng)模型;若研究間有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，Meta分析則采用隨機效應(yīng)模型;若異質(zhì)性過于明顯而無法找尋異質(zhì)性來源時，則采用描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻63篇，其中中文文獻21篇，英文文獻42篇。采用NoteExpress3.4軟件去重后獲得文獻53篇，閱讀文獻標題和摘要后去除11篇，經(jīng)全文閱讀篩選后，剔除文獻35篇，最終納入7篇RCT[18～24]。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入RCT的基本特征 納入的7篇RCT[18～24]中，2篇為中文RCT[18，19]，5篇為英文RCT[20～24]。共涉及病例445例，結(jié)果統(tǒng)計中共有29例脫落，最終納入分析416例。7篇RCT[18～24]中，4篇[18，22，24，25]采用口服辣椒素、3篇[19～21]采用辣椒素棉簽刺激。7篇文獻采用的結(jié)局評價指標不全相同，主要為吞咽改善情況和有效率。詳見表1。

表1 納入RCT的基本特征

2.3 納入研究的文獻質(zhì)量評價 納入的7篇RCT[18～24]中，均報告了隨機序列產(chǎn)生的具體方法，全部為隨機數(shù)字表法，2篇RCT[18，19]報道了分配隱藏的具體情況，5篇RCT[18～23]提及了盲法的使用情況，4篇RCT[18～21，23]描述了失訪對象的具體情況并分析，所有RCT結(jié)果數(shù)據(jù)完整且均未報道其他偏倚，根據(jù)Cochrane手冊的文獻質(zhì)量評價標準，最終評定7篇RCT[18～24]質(zhì)量等級均為B級，詳見圖2。

圖2 納入研究的風險評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 標準吞咽功能評價量表(SSA)評分比較:納入的4篇文獻[18～21]中，共包含315例患者，干預(yù)組158例，對照組157名。異質(zhì)性檢驗顯示P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組的標準吞咽功能評價量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.01，95%CI(-2.44～-1.58)，P<0.05]，見圖3。

圖3 兩組標準吞咽功能評價量表評分比較森林圖

2.4.2 洼田飲水試驗(WST)結(jié)果比較:3篇文獻[19～21]報道了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者洼田飲水試驗結(jié)果的影響，共包含312例患者，干預(yù)組106例，對照組106例。異質(zhì)性檢驗顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組對吞咽障礙患者的洼田飲水試驗結(jié)果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.61，95%CI(1.93～3.51)，P<0.05]，見圖4。

圖4 兩組洼田飲水試驗結(jié)果比較森林圖

2.4.3 滲透誤吸量表(PAS)評分比較:2篇文獻[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者滲透誤吸量表評分的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.1，I2=57%>50%，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組滲透誤吸量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.28，95%CI(-2.58～0.01)，P=0.05]，見圖5。

圖5 兩組滲透誤吸量表評分比較森林圖

2.4.4 吞咽篩查量表(EAT-10)評分比較:2篇文獻[21、24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者吞咽篩查量表評分的影響，共包含98例患者，干預(yù)組49例，對照組49例。異質(zhì)性檢驗顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組的吞咽篩查量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.34，95%CI(-3.58～-1.10)，P<0.05]，見圖6。

圖6 兩組吞咽篩查量表評分比較森林圖

2.4.5 喉前庭閉合時間(LVC):喉前庭是氣道的入口，它通過喉咽腔向下與食道相連，向上與口腔相連，在吞咽咽期中保證食物無法逆行進入氣管引起誤吸[25]。本研究中，2篇文獻[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者喉前庭閉合時間喉前庭閉合時間的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組喉前庭閉合時間與對照組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-16.82，95%CI(-75.82～42.19)，P>0.05]，見圖7。

圖7 兩組喉前庭閉合時間比較森林圖

2.4.6 食管上括約肌開放時間(UESO):食管上括約肌(UES)是食管內(nèi)容物在食道和咽部之間運輸?shù)奈锢砥琳希彩菂f(xié)調(diào)呼吸和吞咽的重要通道[26]。吞咽時，食管上括約肌迅速開放，從而保障適量食團順利通過咽部進入食管。本研究中，2篇文獻[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者食管上括約肌開放時間的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組食管上括約肌開放時間與對照組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-3.44，95%CI(-62.86～55.98)，P>0.05]，見圖8。

圖8 兩組食管上括約肌開放時間比較森林圖

2.5 敏感性分析 對本次的7篇RCT[18～24]進行敏感性分析，任意刪除1篇文獻，Meta分析結(jié)果不變，意味著本次研究具有較好穩(wěn)定性。

2.6 發(fā)表偏倚分析 本研究僅納入7篇文獻，故未采用漏斗圖檢驗。

3.討論

3.1 納入研究的方法學分析 本研究納入的7篇RCT均采用計算機生成隨機序列；2篇RCT[18，19]采用密封不透明的信封實施分配隱藏；6篇RCT[18～23]對研究對象實施了盲法，其中1篇RCT[23]對研究對象和干預(yù)者實施了雙盲；4篇RCT[18～21，23]報道了失訪及退出情況，但失訪人數(shù)較少，對試驗結(jié)果未產(chǎn)生影響，因此評定為低風險偏倚；7篇RCT比較了患者的年齡、性別、吞咽篩查結(jié)果、吞咽功能評分、洼田飲水試驗結(jié)果等基線資料，干預(yù)組和對照組間的基線資料具有可比性(P>0.05)。納入的7篇RCT，質(zhì)量等級均為B級。

3.2 辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者干預(yù)的有效性 吞咽障礙是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，51%～73%的卒中患者會出現(xiàn)吞咽障礙[27，28]。多項指南共識[29～31]出臺了關(guān)于吞咽障礙的治療方法，其中歐洲卒中組織(ESO)和歐洲吞咽障礙學會(ESSD)[32]指出，辣椒素、胡椒堿等TRPV1受體激動劑在刺激患者吞咽反射、改善患者吞咽功能方面具有獨特作用。研究顯示，辣椒素能在一定程度上降低吞咽功能評分、改善洼田飲水試驗結(jié)果，從而促進患者吞咽功能恢復(fù)。

3.3 辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者干預(yù)的安全性 吞咽障礙可導(dǎo)致患者出現(xiàn)誤吸、營養(yǎng)不良、吸入性肺炎等不良結(jié)局，而吸入性肺炎是吞咽障礙最嚴重的并發(fā)癥[33]。吞咽障礙患者發(fā)生吸入性肺炎的概率是非吞咽障礙患者的4.69倍[34]，咽殘留、滲透誤吸量表評分以及咽通過時間是判斷吞咽障礙患者發(fā)生吸入性肺炎的重要觀察指標[35]。曹猛[18]在研究中發(fā)現(xiàn)，患者在服用辣椒素后會出現(xiàn)血壓升高、心率增快等現(xiàn)象，個別試驗對象對辣椒素不耐受，對辣椒素治療吞咽障礙的安全性存在質(zhì)疑。Meta分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組的喉前庭閉合時間、食管上括約肌開放時間等指標與對照組無統(tǒng)計學差異，且干預(yù)組的滲透誤吸量表評分低于對照組，說明辣椒素對吞咽障礙患者的治療安全可靠，不會加重患者發(fā)生吸入性肺炎的風險。

4.小結(jié)

研究顯示，辣椒素能夠改善腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能，降低誤吸、吸入性肺炎的風險，證明了辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙的有效性與安全性。但目前對使用辣椒素治療吞咽障礙的安全性試驗較少，仍需要大樣本、高質(zhì)量的RCT驗證。同時，建議今后有關(guān)辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙患者的RCT，能對分配方案隱藏、盲法實施及干預(yù)過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥或不良結(jié)局進行更加詳細地描述，以提高文獻質(zhì)量和數(shù)據(jù)可信度。