新活素治療利尿劑抵抗的高齡急性心力衰竭患者的臨床觀察

姚璐，田國祥，陳艷梅，畢磊，劉立新，武云濤

急性心力衰竭是高齡老年人的常見疾病之一[1]。目前利尿劑仍是心力衰竭（心衰）治療的基石，臨床上由于各種原因會(huì)導(dǎo)致20%～30%的患者產(chǎn)生利尿劑抵抗，使心衰的療效明顯降低[2]，特別是高齡患者合并用藥多，易發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)（如利尿劑使用過度，增加低血壓、腎功能損害及電解質(zhì)異常的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大）。因此目前針對當(dāng)高齡急性心衰患者存在利尿劑抵抗時(shí)的治療仍存在諸多挑戰(zhàn)，有必要進(jìn)行更加深入的研究。腦鈉肽（BNP）是20世紀(jì)80年代日本學(xué)者Sudoh等[3]從豬腦組織中提取的一種內(nèi)源性激素，具有降低血管張力，利尿、拮抗RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，可改善心衰。新活素（凍干重組人腦利鈉肽）是通過重組DNA技術(shù)合成的，與內(nèi)源性BNP有相同的序列，因此具有相同的作用機(jī)制[4]。新活素在臨床上已用于心衰的治療并取得較好的療效，但對治療存在利尿劑抵抗的高齡急性心衰患者的報(bào)道較少，且在高齡人群中的應(yīng)用劑量也尚不明確。本研究針對存在利尿劑抵抗的高齡急性心衰患者應(yīng)用新活素后的臨床療效及安全性進(jìn)行了初步觀察，擬為其在高齡人群的的臨床應(yīng)用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入2021年1月至2021年10月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心老年科住院的急性心衰患者16例，其中男性14例，女性2例，年齡85～93歲，平均年齡為（90.4±3.3）歲，病程16～40年。經(jīng)臨床癥狀體征、BNP水平、心電圖、胸片及心臟超聲等檢查，診斷符合2010年《中國急性心力衰竭診斷和治療指南》[5]。其中急性冠脈綜合征（ACS）合并急性心衰5例，慢性心衰急性加重11例，心功能按紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ～Ⅳ級。利尿劑抵抗的定義：患者每日靜脈應(yīng)用呋塞米劑量≥80 mg；或托拉塞米≥40 mg；或等同劑量的其他口服利尿劑，利尿劑的口服劑量按0.5倍靜脈劑量計(jì)算。同時(shí)應(yīng)用新活素前3 d患者的平均每日尿量＜1000 ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）、持續(xù)低血壓狀態(tài)；②心源性休克；③嚴(yán)重阻塞性心臟瓣膜??；④嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓或心肌炎；⑤合并嚴(yán)重肝功能不全及腎衰竭。

1.2 治療所有患者給予常規(guī)抗心衰治療，包括吸氧、休息、限鹽、限制液體攝入、利尿劑、硝酸酯類藥物擴(kuò)血管、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物治療，控制感染，治療原發(fā)病等。當(dāng)患者在產(chǎn)生利尿劑抵抗時(shí)加用凍干重組人腦利鈉肽（新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20050033），初始劑量為0.005 μg/kg·min靜脈泵入，根據(jù)患者血壓情況調(diào)整藥物靜脈泵入速度。如患者應(yīng)用新活素2 h內(nèi)血壓無明顯下降，可繼續(xù)以初始劑量泵入，根據(jù)病情逐漸上調(diào)劑量為0.007～0.0085 μg/kg·min持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)應(yīng)用7～10 d。如收縮壓≤100 mmHg時(shí)停用新活素治療，必要時(shí)給予升壓藥物處理。觀察并記錄新活素治療前及治療后的患者血壓、心率、尿量、BNP、腎功能及離子（血清鉀、血清鈉）水平的變化（檢測前1 h停用新活素，避免干擾BNP檢測結(jié)果），以及用藥后所發(fā)生的不良事件情況。

1.3 觀察指標(biāo)觀察并記錄以下檢測指標(biāo)：①生命體征（血壓、心率）情況：對患者治療前后的血壓、心率進(jìn)行測定，取平均值；②治療前后尿量的情況，治療前尿量為患者開始應(yīng)用新活素前3 d尿量的平均值；③BNP的變化；BNP由我院檢驗(yàn)科采用Alere公司的Alere Triage熒光免疫分析儀測定；④治療前后腎功能（肌酐、尿素氮）、電解質(zhì)（血鈉、血鉀）的變化情況。所有患者取空腹肘靜脈血，離心取血清，采用羅氏公司MODULAR全自動(dòng)生化分析儀測定。治療過程中嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)，如患者收縮壓≤100 mmHg時(shí)停用新活素，必要時(shí)給予升壓藥物處理。如患者出現(xiàn)腎功能及電解質(zhì)的明顯異常，必要時(shí)停藥并立即進(jìn)行相應(yīng)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，血壓、心率、BNP、尿量、血鈉、血鉀、肌酐、尿素氮采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。治療前后自身比較采用配對t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者血壓、心率、尿量、BNP的變化治療后患者的血壓、心率與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。加用新活素治療后患者的尿量較治療前明顯增多，治療后（1750.05±300.68）ml/24 h，與治療前（894.66±135.74）ml/24 h比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。加用新活素后患者BNP較治療前明顯下降，治療后（471.08±326.91）pg/ml，與治療前（1618.55±799.28）pg/ml比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 應(yīng)用新活素治療前后患者血壓、心率、尿量和BNP的變化

2.2 患者安全性指標(biāo)變化及不良反應(yīng)治療后所有患者的肌酐、尿素氮、血鉀、血鈉水平與治療前相比均無顯著變化（P均＞0.05，表2）。整個(gè)觀察期間發(fā)生低血壓1例，將新活素減慢靜脈泵入速度后患者的收縮壓可維持在100 mmHg以上，未影響繼續(xù)用藥，所有患者均順利完成治療。本研究低血壓情況發(fā)生較少，考慮患者均為高齡，與初始應(yīng)用新活素時(shí)未給予藥物負(fù)荷劑量有關(guān)。

表2 應(yīng)用新活素治療前后患者生化指標(biāo)的變化

3 討論

全球心衰人數(shù)多達(dá)6400萬，我國35歲以上人群中預(yù)計(jì)有890萬心衰患者[6]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，心衰人數(shù)的不斷增多已成為重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題[7]。特別是高齡患者無論是在發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、還是診治、預(yù)后等方面都具有很多的不同之處。利尿劑抵抗是臨床上治療心衰患者中常見的現(xiàn)象。利尿劑抵抗與急性和慢性心衰患者的心源性死亡都存在獨(dú)立相關(guān)性，出現(xiàn)利尿劑抵抗往往提示患者預(yù)后更差[8,9]。因此如何解決老年心衰患者出現(xiàn)利尿劑抵抗的問題，成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。目前對利尿劑抵抗尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化定義。在生理學(xué)上，利尿劑抵抗的標(biāo)準(zhǔn)為鈉排泄分?jǐn)?shù)＜0.2%[10]。而臨床上其廣泛的定義為：使用足夠劑量利尿劑或增加利尿劑劑量也無法解決患者的水腫或充血癥狀。而目前臨床上解決利尿劑抵抗通常會(huì)采用增加利尿劑劑量、靜脈注射加靜脈維持或多種藥物聯(lián)合使用等方法[11]。但這對于老年患者更易造成不良反應(yīng)的發(fā)生。新活素作為心衰治療的新型藥物于2001年上市，2010年5月納入我國的國家心衰防治指南[12]。新活素為一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的人腦利鈉肽，可通過擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈）降低前后負(fù)荷，同時(shí)具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[13]。在長期的臨床應(yīng)用中顯示該藥對于急性心衰患者安全性較好，并可明顯改善患者血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難的相關(guān)癥狀。由于在臨床應(yīng)用中積累了眾多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和文獻(xiàn)資料，因此新活素獲得了國內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南共同推薦，包括2016ACC/AHA心衰管理指南，2016ESC急慢性心衰診斷治療指南，2018AHA右心衰竭的評估和管理科學(xué)聲明，2018中國心衰診斷和治療指南及2019心衰合理用藥指南等。

由于老年心衰患者常伴有衰弱、認(rèn)知功能障礙、多重用藥等慢病共存的情況，同時(shí)老年人常作為心衰治療的臨床排除標(biāo)準(zhǔn)而缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14]，給臨床工作帶來不便。本研究的特點(diǎn)在于將高齡急性心衰患者納入觀察人群，特別是當(dāng)患者出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)觀察了新活素的療效、安全性及其對尿量的改善情況，并初步摸索了高齡患者的使用劑量。

本研究結(jié)果顯示，在高齡急性心衰患者中，新活素可改善急性心衰患者的心臟功能，特別是在患者出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)加用新活素對利尿效果仍有改善，且對患者腎功能和電解質(zhì)的影響小。但因本研究樣本量較少，只能對新活素治療利尿劑抵抗的高齡急性心衰患者的療效作一初步評判，今后需增加樣本量及觀察時(shí)間?？傊畬τ诟啐g患者要合理使用利尿劑、制定個(gè)體化的治療方案，希望通過更多用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，使新活素在老年心衰人群中能更好、更安全地被應(yīng)用，成為急性心衰患者存在利尿劑抵抗時(shí)的良好選擇。