沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效及安全性的Meta分析

趙靜，曾圓圓，張晶芳，姚婷婷，沈曉旭

心力衰竭（心衰）是急性心肌梗死最常見的并發(fā)癥之一，也是最重要的預(yù)后不良指標(biāo)之一[1]。中國國家心血管病臨床研究中心近年發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死后因心力衰竭再次入院的患者高達(dá)16.7%[2]。目前對于急性心肌梗死后心力衰竭的治療原則為減輕心臟前后負(fù)荷、改善心臟收縮和舒張功能以及積極治療原發(fā)病[3]。急性心肌梗死后存在左心室收縮功能障礙的患者盡早使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），可降低心力衰竭住院率和死亡率[4]。

沙庫巴曲纈沙坦作為一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，由ARB制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲組成，是治療慢性心力衰竭的一線用藥[3]。PARADIGM-HF試驗顯示，與ACEI制劑依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可使慢性心力衰竭患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險降低20%[5]。PIONEER-HF研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死后早期使用沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平[6]。但目前仍缺乏與之相關(guān)的臨床循證證據(jù)。因此，本研究旨在采用Meta分析的方法，對沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭患者的臨床療效和安全性進(jìn)行綜合性評價，以期為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT），限中、英文文獻(xiàn)；②研究對象：臨床診斷為急性心肌梗死后心力衰竭的患者，年齡大于18周歲，不限性別、病程、國籍和種族；③干預(yù)措施：試驗組：常規(guī)治療聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦；對照組：常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率，NT-proBNP水平，左室射血分?jǐn)?shù)，6分鐘步行試驗，不良反應(yīng)發(fā)生率，再住院率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①會議文獻(xiàn)；②非中、英文文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④分析數(shù)據(jù)不全或缺失，聯(lián)系作者無果的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Date、VIP和CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭患者的RCT，檢索時限均為從建庫至2021年1月。檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括“急性心肌梗死”、“心力衰竭”、“諾欣妥”、“沙庫巴曲纈沙坦”、“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”、“隨機(jī)對照試驗”等；英文檢索詞包括：“myocardial infarction”、“heart failure”、“sacubitrilvalsartan”、“sacubitril valsartan sodium hydrate”、“LCZ 696”、“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”、“randomized controlled trial”及“RCT”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位評價員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或由第三方協(xié)助解決。采用自制的Excel表格提取資料，包括：①納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發(fā)表時間、國家、基金支持等；②研究對象的基本特征，包括各組的例數(shù)、年齡等；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；④干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的風(fēng)險偏倚評價采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，主要包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報道結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計分析采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對風(fēng)險比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計值和95%CI。采用Q檢驗和I2檢驗判斷異質(zhì)性大小，并根據(jù)檢驗結(jié)果采用相應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。異質(zhì)性較大時，進(jìn)行Meta回歸、亞組分析和敏感性分析，尋找并分析異質(zhì)性的來源和產(chǎn)生原因，Meta回歸的的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1。結(jié)合漏斗圖定性和Begg檢驗定量評估發(fā)表偏倚，若結(jié)果提示偏倚的可能性較大，采用剪補(bǔ)法和敏感性分析研究結(jié)果的穩(wěn)定性。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中有4篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)包含多個時間段，而其他納入的文獻(xiàn)干預(yù)時間不全相同，若納入含多個時間段的文獻(xiàn)，存在結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)重復(fù)的問題，故排除包含多個時間點(diǎn)的文獻(xiàn)。經(jīng)逐層篩選后，最終納入17個RCT[7-23]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征本次研究根據(jù)以上文獻(xiàn)篩選流程，最終納入17個RCT，共計1579例患者，其中試驗組788例，對照組791例。所有研究均來自中國大陸，且均為單中心，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的風(fēng)險偏倚評價采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究的風(fēng)險偏倚評價進(jìn)行，具體見表2。

表2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率共8篇文獻(xiàn)[8,9,11,12,18,20,21,23]報道了臨床有效率，共689例患者，其中試驗組346例，對照組343例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.482）。因此，采用固定效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可以提高患者臨床有效率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.19，95%CI：1.12～1.26，P＜0.001），圖2。

圖2 臨床有效率森林圖

2.4.2 治療后NT-pro BNP水平共有9篇文獻(xiàn)[7,9,10,12,14-16,20,21]報道了NT-proBNP的治療情況，總計856例患者，其中試驗組428例，對照組428例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)存在一定的異質(zhì)性（I2=96.9%，P=0.000）。分別根據(jù)干預(yù)時間、沙庫巴曲纈沙坦劑量和對照組藥物進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性未見明顯降低。因此，本結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可降低患者NT-proBNP水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-3.63，95%CI：-4.73～-2.53，P＜0.0001），圖3。

圖3 治療后NT-proBNP水平森林圖

2.4.3 治療后左室射血分?jǐn)?shù)共17篇文獻(xiàn)[7-23]報道了左室射血分?jǐn)?shù)的治療情況，總計1579例患者，其中試驗組788例，對照組791例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)有較大的異質(zhì)性（I2=89.0%，P＜0.0001）。采用Meta回歸進(jìn)行異質(zhì)性來源分析，結(jié)果顯示研究干預(yù)時間、沙庫巴曲纈沙坦劑量及對照組藥物的類型等協(xié)變量均不是異質(zhì)性來源（P＞0.1）。對以上17個研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量并未發(fā)生明顯變化，提示納入的研究在左室射血分?jǐn)?shù)指標(biāo)上比較穩(wěn)定。因此，本結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可以提高患者左室射血分?jǐn)?shù)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.23，95%CI：0.90～1.56，P＜0.0001），圖4。

圖4 左室射血分?jǐn)?shù)森林圖

2.4.4 6分鐘步行試驗共有5篇文獻(xiàn)[8,10,11,18,22]報道了6分鐘步行試驗的治療情況，總計464例患者，其中試驗組231例，對照組233例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)有一定的異質(zhì)性（I2=84.6%，P＜0.0001）。敏感性分析提示納入的研究在6分鐘步行試驗指標(biāo)上比較穩(wěn)定。因此，本結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可增加患者6分鐘步行距離，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=2.07，95%CI：1.48～2.65，P＜0.001），圖5。

圖5 6分鐘步行試驗森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率共有8篇文獻(xiàn)[8,9,12,13,15-17,23]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要包括低血壓[7-9,13,15-17,23]、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)[8,15,16]、血管性水腫[8,13,15,23]、心律失常[7,13,15-17,23]、再發(fā)心肌梗死[7,12]、心絞痛發(fā)作[12,17]、腎損傷[7]、高鉀[7]、干咳[7,17]以及死亡[7,12]?？傆?91例患者，其中試驗組395例，對照組396例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.462）。因此，采用固定效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可以減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.64，95%CI：0.46～0.90，P=0.01），圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.6 再住院率共有4篇文獻(xiàn)[9,10,17,19]報道了再住院的發(fā)生情況，總計298例患者，其中試驗組148例，對照組150例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：上述文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.538）。因此，采用固定效應(yīng)模式，分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可降低患者再住院率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.41，95%CI：0.26～0.66，P＜0.001），圖7。

圖7 再住院率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚結(jié)合漏斗圖定性和Begg檢驗定量的方法，對納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。左室射血分?jǐn)?shù)納入研究的漏斗圖顯示，樣本存在一定的分布不均，Begg檢驗（P=0.002）提示可能存在一定的發(fā)表性偏倚。對左室射血分?jǐn)?shù)指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析以及剪補(bǔ)法糾正后，Meta分析結(jié)果無明顯改變，提示此次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠，圖8。

圖8 （A）左室射血分?jǐn)?shù)漏斗圖（B）左心室射血分?jǐn)?shù)敏感性分析

3 討論

心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活造成的心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。ACEI和ARB是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制劑，國內(nèi)指南推薦急性心肌梗死后無明顯禁忌癥者都應(yīng)盡早口服使用ACEI（不能耐受ACEI時，可考慮予以ARB）[24]。沙庫巴曲纈沙坦由ARB制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲組成，越來越多的臨床研究關(guān)注沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效與安全性。PIONEER-HF試驗將急性心肌梗死后心衰患者納入研究對象，結(jié)果顯示盡管沙庫巴曲纈沙坦組和ACEI制劑依那普利組的組間腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管源性水腫發(fā)生率相似，但4周和8周時沙庫巴曲纈沙坦組患者NT-proBNP較依那普利組下降幅度更大，且沙庫巴曲纈沙坦組的心衰相關(guān)不良事件數(shù)更少；以上結(jié)果提示在未增加不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下，沙庫巴曲纈沙坦改善心功能的作用不劣于ACEI，顯示了一定的臨床優(yōu)勢[6]。因此，基于目前已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭相關(guān)臨床試驗，進(jìn)行系統(tǒng)評價，提供可靠的循證證據(jù)是很有必要的。

本次研究共納入17個RCT，總計1579例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB相比，聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦可提高急性心肌梗死后心力衰竭患者的心功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低再住院的風(fēng)險。因此，常規(guī)治療聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭患者的臨床療效以及安全性優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)用ACEI/ARB。

本研究的局限性包括：①納入研究的數(shù)量較少，且缺乏大樣本研究，可能影響本結(jié)果的有效性；②由于各納入研究的心梗后開始干預(yù)時間、干預(yù)劑量、干預(yù)時間等差異，導(dǎo)致可能存在較大的臨床差異性；加上排除了結(jié)局指標(biāo)含有多個時間點(diǎn)的研究，可能導(dǎo)致納入研究的數(shù)量有限，最終影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和實用性；③納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，大部分研究未報道隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏，可能存在一定的選擇偏倚和實施偏倚。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，對于急性心肌梗死后心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦，可一定程度上改善患者心功能，減少不良反應(yīng)發(fā)生，降低再住院率。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。