亞臨床庫欣綜合征皮質(zhì)醇水平與腎上腺影像學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析

歐陽茹，尹雅琪，王巖，程愈，李一君，臧麗，陳康，杜錦，裴育，王先令，郭清華，呂朝暉，竇京濤，巴建明，母義明，谷偉軍*，全會標(biāo)

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853；2三亞中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南三亞 572000；3海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院/海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南?？?570311；4解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射科，北京 100853

腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)是指因非腎上腺疾病而行腹部CT、MRI、超聲等檢查時發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫瘤。2016年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society of Endocrinology，ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Adrenal Tumors，ENSAT)聯(lián)合推出的AI管理指南推薦腎上腺CT或MRI檢查用于AI的影像學(xué)評估[1]。隨著AI的檢出率逐年增高，有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)評估后AI的主要病因為腎上腺無功能瘤和亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing's syndrome，SCS)[2]。目前國內(nèi)外罕有研究探討SCS與腎上腺影像學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，且尚無大規(guī)模研究分析SCS患者皮質(zhì)醇水平與腎上腺影像學(xué)形態(tài)的關(guān)系。本研究初步探討了不同皮質(zhì)醇水平的SCS患者臨床指標(biāo)及腎上腺影像學(xué)指標(biāo)可能存在的差異，旨在為臨床醫(yī)師提供可判斷SCS皮質(zhì)醇水平高低的新指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2010年1月－2020年1月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科住院、經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌評估后臨床診斷的SCS患者122例。本研究獲解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)(S2021-555-01)。盡管SCS的確診試驗及最佳診斷切點指標(biāo)尚存在一定爭議[3]，但遵循ESE/ENSAT的指南推薦，SCS診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)缺乏多血貌、紫紋、皮膚淤斑等庫欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)的典型特征；(2)實驗室內(nèi)分泌系統(tǒng)評估以下指標(biāo)中兩項以上異常：血促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇(adrenocorticotropic hormone-cortisol，ACTH-F)節(jié)律、24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h urinary free cortisol，24 h UFC)、午夜0:00時皮質(zhì)醇水平(F0:00)等；(4)升高的血皮質(zhì)醇不能被1 mg地塞米松抑制試驗(1 mg dexamethasone suppression test，1 mg DST)抑制(即1 mg DST-F8:00≥50 nmol/L)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床及內(nèi)分泌功能評估為SCS者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診前半年內(nèi)有外源性糖皮質(zhì)激素藥物使用史，有嚴(yán)重肝腎功能異常及酗酒、抑郁病史；(2)臨床或術(shù)后病理診斷不支持SCS；(3)未在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射科行腎上腺薄層CT掃描，不能準(zhǔn)確測量腎上腺影像學(xué)指標(biāo)者；(4)臨床檢查資料欠缺，未能完整進行內(nèi)分泌功能評估；(5)術(shù)后病理不支持SCS的患者。最終納入65例SCS患者。納入的65例SCS患者均行1 mg DST，根據(jù)1 mg DST-F8:00水平， 以138 nmol/L為切點分為低水平組(n=36)與高水平組(n=29)。低水平組患者50 nmol/L≤1 mg DST-F8:00≤138 nmol/L，提示可能存在自主皮質(zhì)醇分泌；高水平組患者1 mg DST-F8:00>138 nmol/L，提示存在自主皮質(zhì)醇分泌[1]。

1.2 資料收集 收集所有患者的一般資料、化驗檢查及腎上腺影像學(xué)資料等。采用全自動生化分析儀檢測血糖、血脂、血鉀等生化指標(biāo)，行75 g口服葡萄糖耐量試驗評估糖代謝情況。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/ml)/22.5。所有患者均在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行腎上腺薄層CT掃描(層厚2 mm)，測量患側(cè)及對側(cè)腎上腺的長度、寬度、高度并計算相應(yīng)體積，病變最大徑按軸向長度測量，寬度則為橫徑在軸面上與腎上腺最大徑成直角相交的橫徑，長度與寬度成直角交叉，最大高度測量為冠狀面高度。簡單體積計算采用橢圓形公式：體積=(4π/3)×(長度/2×寬度/2×高度/2)。以上所有腎上腺影像學(xué)的相關(guān)測量均由影像學(xué)放射科醫(yī)師及臨床內(nèi)分泌科醫(yī)師共同完成。

1.3 指標(biāo)分析 比較高水平組與低水平組SCS患者的臨床特點、生化指標(biāo)、ACTH-F水平、腎上腺影像學(xué)指標(biāo)(包括腫瘤好發(fā)側(cè)、病變側(cè)占位，以及對側(cè)腎上腺的長度、寬度、高度、體積、CT值等)的差異。采用logistic回歸分析兩組SCS患者1 mg DST-F8:00與對側(cè)腎上腺寬度的關(guān)系，然后行多因素線性回歸分析對側(cè)腎上腺長度、寬度、高度與不同代謝指標(biāo)的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Empower States統(tǒng)計軟件(www.empowerstats.com)及R 4.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布者以表示，兩組間比較采用t檢驗，呈偏態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；納入性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、體重指數(shù)(BMI)、ACTH8:00、1 mg DSTACTH8:00和腫瘤直徑為調(diào)整變量，logistic回歸分析兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側(cè)腎上腺寬度的關(guān)系；采用多因素線性回歸逐次分析對側(cè)腎上腺長度、寬度、高度與血壓、血糖、血脂、骨代謝等指標(biāo)的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組SCS患者的一般資料比較 65例SCS患者中男19例，女46例，男女比例為1:2.4。低水平組SCS患者的年齡[(56.7±10.6)歲vs. (47.1±10.7)歲，P<0.001]、起病年齡[(56.2±10.8)歲vs. (47.0±10.9)歲，P=0.001]均明顯高于高水平組，且低、高水平兩組SCS患者男女比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(15/21vs.4/25，P=0.014)。兩組間其余指標(biāo)如病程、BMI、血壓、血糖、血脂、骨密度、合并相關(guān)代謝異常等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高水平組F0:00及1 mg DST-F8:00明顯高于低水平組(P<0.001)，但24 h UFC、ACTH0:00、ACTH8:00、ACTH16:00、F8:00、F16:00及1 mg DST-ACTH8:00兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組SCS患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data in two groups of SCS patients

2.2 兩組患者腎上腺影像學(xué)指標(biāo)比較 低水平組左側(cè)腎上腺病變較右側(cè)多見，而高水平組則相反，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。兩組腫瘤的長度、寬度、高度、體積、平掃及增強掃描CT值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，兩組對側(cè)腎上腺的長度、高度、體積差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，但高水平組的SCS患者對側(cè)腎上腺寬度小于低水平組(P=0.007)(表2)。

2.3 兩組SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側(cè)腎上腺寬度的關(guān)系 未調(diào)整變量時，logistic回歸分析結(jié)果顯示，兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側(cè)腎上腺寬度呈明顯負相關(guān)(β=-1.79，95%CI -3.05～-0.52，P=0.007)。考慮不同因素可能影響對側(cè)腎上腺寬度，分批次納入性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、BMI、ACTH8:00、1 mg DST-ACTH8:00、腫瘤直徑為調(diào)整變量并逐一行l(wèi)ogistic回歸分析，仍可見兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側(cè)腎上腺寬度呈明顯負相關(guān)(表3)。

表3 兩組SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側(cè)腎上腺寬度關(guān)系的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of the relationship between 1 mg DST-F8:00 level and the contralateral adrenal width in two groups of SCS patients

2.4 對側(cè)腎上腺寬度與不同代謝指標(biāo)的關(guān)系 由于高水平組SCS患者對側(cè)腎上腺寬度更小，因此進一步分析對側(cè)腎上腺長、寬、高與SCS患者血壓、血糖、血脂及骨代謝指標(biāo)的關(guān)系。以對側(cè)腎上腺長度、寬度、高度為自變量，分批次以收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、骨鈣素為因變量，行多因素線性回歸分析對側(cè)腎上腺影像學(xué)指標(biāo)與上述代謝指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果顯示，舒張壓與對側(cè)腎上腺寬度呈明顯負相關(guān)(β=-2.484，95%CI -3.883～-1.085，P=0.002)，而各指標(biāo)與對側(cè)腎上腺長度、高度均無明顯相關(guān)性(表4)。

表4 SCS患者對側(cè)腎上腺長度、寬度、高度與不同代謝指標(biāo)的多因素線性回歸分析[β(95%CI)]Tab.4 Multivariate linear regression analysis of contralateral adrenal length, width and height in patients with SCS [β(95%CI)]

3 討 論

AI通常指在缺乏明顯腎上腺疾病的臨床特征時，經(jīng)腹部影像學(xué)檢查而意外發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫瘤，其病因可能為無功能瘤、SCS、CS、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等。國外有研究指出，AI在成人中檢出率約10%，SCS占AI病因的5%～20%，這些患者存在亞臨床皮質(zhì)醇高分泌現(xiàn)象[4-6]。Beierwaltes等[7]早在1972年即報道了SCS。隨著腹部影像學(xué)檢查的普及、AI檢出率的增高，越來越多的SCS被診斷出來并受到重視。部分AI患者激素分泌評估可見皮質(zhì)醇水平升高，但缺乏CS的典型表現(xiàn)(如多血質(zhì)、滿月臉、水牛背、寬大紫紋、皮膚菲薄等)，同時不能被1 mg-DST抑制，此類患者被歸為SCS。

SCS患者常為了行激素功能評估就診于內(nèi)分泌科，而內(nèi)科醫(yī)師較放射科醫(yī)師的影像學(xué)相關(guān)知識儲備較少，故常忽略或尚未完全掌握影像學(xué)檢查給予臨床診療的特殊提示。因此，不少學(xué)者開展了相關(guān)臨床研究以探討腎上腺腫瘤的影像學(xué)特征。Crimì等[8]的系統(tǒng)評價分析了CT紋理對腎上腺腫塊診斷的準(zhǔn)確性；Sherlock等[9]指出，AI行CT平掃時，當(dāng)腫瘤直徑>4 cm、呈不均一性改變、血管增多及CT值>10 HU常提示惡性或惡性可能。李樂樂等[10]對1941例不同直徑AI患者腎上腺影像資料進行分析以探討腎上腺影像學(xué)腫瘤大小、CT值等對腫瘤良惡性的判斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCS直徑在2.1～4.0 cm的患者所占比例最高，與本研究SCS患者平均腫瘤大小一致。但至今國內(nèi)外尚無大規(guī)模研究對比不同皮質(zhì)醇水平SCS患者的腎上腺影像學(xué)資料。

由于存在一定程度的皮質(zhì)醇自主分泌，升高的皮質(zhì)醇對下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamuspituitary-adrenal，HPA)軸產(chǎn)生反饋抑制作用，因此對側(cè)腎上腺皮質(zhì)可發(fā)生一定程度萎縮。有研究報道，CS與SCS是兩種不同基因改變的疾病，可能具有不同的生物學(xué)行為，臨床上均可見皮質(zhì)醇水平升高，但CS的皮質(zhì)醇水平較SCS更高[11]。本研究團隊前期對118例SCS患者進行研究發(fā)現(xiàn)，女性患者1 mg DST-F8:00水平明顯高于男性[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與CS比較，SCS患者腎上腺切除術(shù)后HPA軸恢復(fù)時間較快，且與皮質(zhì)醇水平升高有關(guān)[13]。2018年，日本一項關(guān)于SCS患者手術(shù)后激素替代治療的研究表明，對側(cè)腎上腺寬度是SCS患者術(shù)后激素替代持續(xù)時間的重要獨立預(yù)測因素，其術(shù)后激素替代時長與對側(cè)腎上腺寬度呈負相關(guān)；同時1 mg DST-F8:00水平與SCS患者術(shù)后激素替代時間延長明顯相關(guān)[14]。綜上，推測SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側(cè)腎上腺寬度明顯相關(guān)，1 mg DST-F8:00水平越高對HPA軸的反饋抑制作用越明顯，故對側(cè)腎上腺萎縮越明顯，本研究結(jié)果也證實了上述推測。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組SCS患者1 mg DST-F8:00升高水平與對側(cè)腎上腺寬度呈明顯負相關(guān)(β=-1.79，95%CI-3.05～-0.52，P=0.007)，但與對側(cè)腎上腺的長度、高度、體積無明顯相關(guān)，這可能與腎上腺本身結(jié)構(gòu)有關(guān)。腎上腺組織由不同的組成部分構(gòu)成，由內(nèi)向外分別為髓質(zhì)及皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。當(dāng)機體血皮質(zhì)醇升高對HPA軸產(chǎn)生抑制作用時，往往使對側(cè)腎上腺的萎縮改變發(fā)生在外周的皮質(zhì)層。因此，在測量SCS患者的對側(cè)腎上腺時，因腎上腺皮質(zhì)占寬度測量的主要成分，故其長軸和高度幾乎是不變的，僅短軸(寬度)發(fā)生變化。

既往通常認(rèn)為高皮質(zhì)醇水平與向心性肥胖、高血壓、高血糖、高血脂及骨質(zhì)疏松等有關(guān)[15-17]。本研究結(jié)果顯示，皮質(zhì)醇高水平組患者發(fā)病年齡較低水平組更低，提示這些患者隨著疾病的發(fā)生發(fā)展可能會出現(xiàn)更多的代謝并發(fā)癥，預(yù)后更差，臨床工作中對其應(yīng)給予重點關(guān)注及密切隨訪。本研究將1 mg DST-F8:00以138 nmol/L為切點劃分為高水平與低水平兩組SCS患者，兩組間癥狀、體征無明顯差異，相關(guān)臨床指標(biāo)及合并代謝紊亂也無明顯差異，考慮可能原因為上述兩組SCS患者的皮質(zhì)醇水平均為輕度升高，同時不排除可能與病程、研究樣本量、隨訪時間等因素相關(guān)。隨著患病時間的延長，SCS患者皮質(zhì)醇水平可能進一步升高，且HPA軸的抑制更明顯，可導(dǎo)致對側(cè)腎上腺萎縮加重、更容易出現(xiàn)代謝異常改變及心血管事件增多等。此外，本研究進一步通過多因素回歸分析SCS患者對側(cè)腎上腺寬度與不同代謝指標(biāo)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，對側(cè)腎上腺寬度的增加可在一定程度上改善舒張壓，兩者呈明顯負相關(guān)(β=-2.484，95%CI -3.883～-1.085，P=0.002)。但本研究為橫斷面調(diào)查，研究因素與結(jié)論的關(guān)系是探索性的，其因果關(guān)系仍需通過前瞻性研究加以證實。

目前對SCS的最佳治療意見尚未統(tǒng)一[18]，但已有多個研究指出，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)切除較非手術(shù)治療可明顯改善相關(guān)代謝指標(biāo)[19-20]。不同皮質(zhì)醇水平的SCS患者代謝異常的差異及原因尚未完全明確，未來應(yīng)關(guān)注并長期隨訪SCS患者的預(yù)后。綜合考慮腎上腺影像學(xué)指標(biāo)、生化檢查及內(nèi)分泌系統(tǒng)評估結(jié)果等對臨床診療SCS有較大幫助。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，1 mg DST-F8:00水平更高的SCS患者對側(cè)腎上腺寬度更小，且舒張壓更高。但本研究尚存在一定局限性：為單中心、回顧性研究，樣本數(shù)量有限，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。為進一步闡明SCS患者皮質(zhì)醇水平與腎上腺影像學(xué)指標(biāo)的確切關(guān)系，未來尚需開展多中心、大規(guī)模、長期的前瞻性研究。