血漿游離甲氧基腎上腺素類物質正常的嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤患者的臨床特點分析

尹雅琪，陳康*，安平，呂雪彩，蘇小鳳，張艷鳳，李一君，臧麗，杜錦，裴育，王先令，郭清華，巴建明，谷偉軍，竇京濤，呂朝暉，母義明

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心內分泌科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心麻醉科，北京 100853；3遵義市播州區(qū)團溪鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院，貴州遵義 563131；4南開大學醫(yī)學院，天津 300071

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PCC)和副神經節(jié)瘤(paraganglioma，PGL)是嗜鉻組織來源的神經內分泌腫瘤，前者起源于腎上腺，后者起源于腹部腎上腺外、盆腔的交感組織及頭頸部的副交感組織。PCC和PGL均可分泌兒茶酚胺(catecholamine，CA)，根據(jù)分泌量、分泌內容的不同，患者可出現(xiàn)高血壓、心腦血管急慢性并發(fā)癥甚至危及生命，部分患者亦可無明顯癥狀[1]。根據(jù)中外指南建議，臨床癥狀可疑及影像學檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺或腹膜后腫瘤的患者首先需進行內分泌評估，而血漿游離甲氧基腎上腺素類物質(metanephrines，MNs)則因敏感度、特異度較高而成為生化檢測的一線指標[2-3]。據(jù)報道，血漿游離MNs診斷嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤(PPGL)的敏感度高達96%～99%[4-5]。盡管如此，臨床中仍不斷發(fā)現(xiàn)MNs正常的PPGL患者，給該病的診斷帶來了一定困難，也增加了手術治療的風險。本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心收治的PPGL患者的臨床資料，對比分析MNs正?；颊吲cMNs升高患者在臨床癥狀、激素分泌水平、腫瘤影像學特征等方面的差異，以為該病的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年1月－2021年4月因腎上腺區(qū)占位于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心就診并接受手術治療的患者，納入術后病理明確診斷為PPGL且術前檢測血甲氧基腎上腺素(MN)、甲氧基去甲腎上腺素(NMN)者99例，并對其臨床資料進行回顧性分析。其中，經免疫組化證實PCC患者63例，腹膜后PGL患者24例，經病理或基因檢測證實為多發(fā)性內分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)綜合征患者7例，希佩爾-林道綜合征(Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合征)患者4例，另1例VHL綜合征患者為臨床診斷。本研究獲解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心倫理委員會批準(S2020-493-01)。

1.2 資料收集及定義 收集所有患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、血壓、就診原因、臨床癥狀、家族史等信息，記錄血尿MN、NMN、甲氧基酪胺(3-MT)及血嗜鉻粒蛋白A(CgA)等生化檢查結果，查閱腎上腺及腹膜后占位影像學資料、手術記錄、麻醉記錄及術后病理結果，以及患者的術前準備、術中血壓波動等情況。三聯(lián)征定義為陣發(fā)性頭痛、心悸、大汗。血、尿MNs及3-MT應用液相色譜串聯(lián)質譜儀進行檢測，參考范圍為：血MN≤420.9 pmol/L，血NMN≤709.7 pmol/L，血3-MT≤100 pmol/L；尿MN<216 nmol/24 h，尿NMN<312 nmol/24 h，尿3-MT<382 nmol/24 h。根據(jù)血MNs水平將研究人群分為MNs正常組(n=10)與MNs升高組(n=89)。在本院首次行內分泌功能評估時，血MN或NMN中任一指標高于正常范圍上限即定義為血MNs升高。CgA應用放射免疫法進行檢測，正常范圍為19.4～98.1 μg/L。PPGL典型影像學表現(xiàn)定義為腎上腺CT檢查顯示瘤體不均勻強化和(或)腎上腺MRI檢查提示瘤體延遲持續(xù)不均勻強化，T2高信號及化學位移成像脂肪信號壓低不明顯[2,6-8]。PPGL功能性影像學檢查包括間位碘芐胍掃描(131I-MIBG)及生長抑素受體顯像68Ga-Dotatate PET-CT，陽性定義為可疑病灶處造影劑攝取陽性。

1.3 指標分析 比較兩組患者在臨床表現(xiàn)、影像學特點、術前準備、術中血壓波動等方面的差異，并進一步分析MNs正常組患者的臨床表現(xiàn)、生化指標、影像學特征及圍手術期情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Empower States及R軟件進行統(tǒng)計分析。經單樣本S-W檢驗符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；理論數(shù)1≤T<5的分類變量組間比較采用連續(xù)校正χ2檢驗，理論數(shù)<10時采用Fisher精確概率法檢驗。均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床及生化資料比較 99例PPGL患者中血MNs正常者10例(占10.1%)。兩組患者在性別、年齡、BMI、高血壓比例及陽性家族史方面無明顯差異，但MNs正常組患者PGL的占比明顯高于MNs升高組(P=0.027)。在臨床表現(xiàn)方面，兩組患者病程中出現(xiàn)頭痛、心悸、大汗等癥狀的比例以及出現(xiàn)三聯(lián)征的比例差異無統(tǒng)計學意義，但MNs正常組患者中出現(xiàn)惡心、嘔吐的比例稍高于MNs升高組(P=0.031，表1)。

2.2 兩組患者影像學及圍手術期資料比較 在影像學表現(xiàn)上，由于MNs正常組多數(shù)為PGL患者，因此腹膜后占位比例較高(P=0.016)，腫瘤最大直徑兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.134)，但MNs正常組瘤體表現(xiàn)出典型PPGL特征(P=0.028)及出現(xiàn)液化壞死(P=0.039)的比例明顯低于MNs升高組。由于MNs正常組術前被誤診為無功能占位的可能性更大，該組患者進行術前藥物準備的比例明顯低于MNs升高組(P=0.014)，但兩組患者術中收縮壓>160 mmHg或200 mmHg的比例及術后病理結果中腫瘤增殖相關指標Ki-67的分布情況差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 兩組PPGL患者影像學及圍手術期資料比較Tab.2 Comparison of imaging and perioperative data in PPGL patients between the two groups

2.3 MNs正常組患者臨床特點分析 血MNs正常的10例PPGL患者中，男7例，女3例。術后3例明確診斷為PCC或混合PCC(例2患者病理結果示瘤體部分為嗜鉻細胞瘤，部分為節(jié)細胞神經瘤/成熟中型)，6例明確診斷為PGL，1例臨床診斷為VHL綜合征。10例患者中5例術前有PPGL典型的臨床表現(xiàn)，其中3例有發(fā)作性血壓升高，且血NMN處于正常偏高水平。10例中1例患者尿3-MT水平輕度升高，1例尿MN水平輕度升高。7例腎上腺或腹膜后占位符合PPGL典型的影像學表現(xiàn)，4例瘤體存在液化壞死。10例中有4例行131I-MIBG掃描或68Ga-Dotatate PET-CT功能影像學檢查，其中3例陽性，1例陰性。3例患者(例7、8、9)術前診斷為無功能瘤，術后均證實為PGL；3例中有2例患者病程中有頭痛、心悸、大汗等臨床表現(xiàn)，腹膜后占位符合PPGL的影像學特征，其中1例血MNs、3-MT均處于正常范圍，尿MNs及3-MT未見異常，68Ga-Dotatate PET-CT也未見陽性征象。3例診斷無功能瘤的患者中僅1例口服酚芐明進行術前準備，另2例直接行手術治療，其中1例患者于普通外科首診，術前診斷十二指腸來源間質瘤，手術過程中血壓驟升至230/110 mmHg，術中輸血500 ml，術后轉入ICU進一步治療。血MNs正常的例10臨床診斷為VHL綜合征。該患者病程中無PPGL典型的臨床表現(xiàn)，查血MNs及3-MT均在正常范圍內，神經元特異性烯醇化酶(NSE)輕度升高。腹部MRI提示雙腎多發(fā)富血供含脂質腫塊，考慮為腎透明細胞癌；右側腎上腺區(qū)多血供腫塊，髓質期及延遲期病灶持續(xù)強化，考慮嗜鉻細胞瘤可能；胰腺多發(fā)囊腫，胰頭區(qū)結節(jié)，考慮神經內分泌腫瘤可能；考慮患者多臟器、多發(fā)且良、惡性腫瘤病變共存，符合VHL綜合征的影像學表現(xiàn)。結合患者有幼年顱腦手術病史，不除外神經血管母細胞瘤可能，遂最終臨床診斷為VHL綜合征。該患者就診時已出現(xiàn)多發(fā)轉移，一般狀況差，后續(xù)未進一步行手術治療(表3、4)。

表3 血漿游離MNs正常PPGL患者的臨床及生化資料Tab.3 Clinical and biochemical data of PPGL patients with normal plasma free MNs

3 討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)，血MNs診斷PPGL的敏感度高達96%～99%[4-5]，但即便如此，仍存在MNs正常的PPGL患者，而該指標診斷的高敏感度可能導致臨床醫(yī)師在指標正常時輕易除外PPGL，從而增加了此類患者發(fā)生并發(fā)癥及術中高血壓急癥的風險。近年來，越來越多MNs正常PPGL病例被相繼報道，其中不乏一些較大樣本研究。Heavner等[9]匯總分析了78例嗜鉻細胞瘤患者，其中7例(約9%)術前MNs處于正常范圍。曹萬里等[10]對189例PPGL患者進行研究發(fā)現(xiàn)，24例(12.7%)患者術前血MNs正常，而北京大學第一醫(yī)院劉鷺等[8]針對104例散發(fā)PPGL患者的研究顯示，MNs正常者8例，占7.7%。然而，在一些更早期的報道中，MNs正常的比例遠低于此。Lenders等[11]發(fā)現(xiàn)，76例遺傳性嗜鉻細胞瘤患者中僅2例MNs正常，138例散發(fā)嗜鉻細胞瘤患者中僅1例游離MNs正常。引起上述差異的原因考慮與指標檢測方法、正常范圍界定以及納入研究人群的不同有關。隨著質譜檢測技術的快速發(fā)展，MNs檢測方法已由高效液相色譜分析法逐步過渡到靈敏度、特異度更高的高效液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS)。美國梅奧診所采用LC-MS/MS檢測方法界定的游離MN上限為0.50 nmol/L，NMN上限為0.90 nmol/L[12]。上海瑞金醫(yī)院的研究顯示，血漿游離MN及NMN濃度在0.4 nmol/L及0.8 nmol/L時，診斷PPGL的敏感度、特異度分別可達95%、90%及51%、90%[13]。

本研究采用指南推薦的LC-MS/MS檢測方法，同時考慮我中心患者年齡組成[14-15]、臥位采血情況[16]，并參考國內外研究的正常標準及第三方檢測機構的建議，最終以420.9 pmol/L作為MN正常范圍上限，709.7 pmol/L作為NMN正常范圍上限，所得MNs正常者比例為10.1%。除上述因素外，影響不同研究中心MNs正常患者比例的另一重要原因是研究人群的差異。劉鷺等[8]納入的研究人群為散發(fā)PPGL患者，而曹萬里等[10]及本研究人群則同時包括散發(fā)、家族性PPGL及遺傳綜合征患者。研究顯示，散發(fā)性PGL患者血、尿兒茶酚胺水平正常的比例為8%～9%，而遺傳性PGL中該比例可達21%～31%[11]。Timmers等[17]曾報道4例琥珀酸脫氫酶亞單位B(SDHB)基因突變患者，均表現(xiàn)為生化靜寂性腹膜后PGL，而造成該現(xiàn)象的原因考慮與酪氨酸羥化酶缺陷引起兒茶酚胺合成障礙有關。

表4 血漿游離MNs正常PPGL患者的影像學及圍手術期資料Tab.4 Imaging and perioperative data of patients with normal plasma free MNs

鑒于臨床上MNs正常的PPGL患者易被誤診、漏診，繼而增加手術及并發(fā)癥發(fā)生風險，因此，加強對此類患者的識別至關重要。本研究中10例MNs正?；颊咴诮涍^臨床癥狀、生化檢測、影像學及功能影像學評估后，50%以上可找到支持PPGL診斷的證據(jù)，如對所有患者進行全面排查，該比例有望進一步提升。研究中有1例外科首診MNs正常的PPGL患者，病程中無典型臨床癥狀，雖瘤體影像學表現(xiàn)符合PPGL典型的影像學特征，但由于術前MNs正常而輕易除外PPGL診斷，未復查血MNs或加測尿MNs、3-MT等指標，亦未行功能影像學排查。最終，在未行術前藥物準備的情況下切除瘤體，造成術中血壓劇烈波動。因此，對于此類患者，除血MNs外，還應檢測尿MNs、多巴胺代謝產物3-MT[18-19]等指標，腫瘤標記物的輕度升高也可能有一定指示作用[20]。此時，功能影像學檢查異常重要，其作為解剖影像學的重要補充，可提供腫瘤的功能信息[21]，其中18F-FDG PET-CT及生長抑素受體顯像PET-CT在檢出小直徑、多發(fā)、異位病灶，評估轉移、復發(fā)方面具有明顯優(yōu)勢[22-25]，后者還可為肽類受體放射性核素治療提供療效預判[26]。50歲以下患者可考慮對RET、VHL、SDHx等基因進行檢測[27]。經臨床癥狀、生化檢測、功能影像學排查后仍無法明確診斷的可疑PPGL患者，建議予α受體阻滯劑，必要時加用β受體阻滯劑進行術前準備，以避免術中可能出現(xiàn)的血流動力學劇烈波動[28]。但有研究發(fā)現(xiàn)，分泌多巴胺的PGL對血管的影響主要為舒張作用，應用α受體阻滯劑有致心力衰竭的風險，因此需注意區(qū)別對待[29-30]。

綜上所述，本研究結果提示，對于臨床懷疑PPGL的患者，血MNs檢測正常不能作為排除診斷的充分依據(jù)，必要時需加測尿MNs及3-MT等指標，部分非特異指標如腫瘤標記物等也可能有所幫助。此外，功能影像學檢查對PPGL的診斷具有重要價值，對PPGL殘留、復發(fā)、轉移灶的檢出也具有明顯優(yōu)勢。對MNs正常的PPGL患者建議進行術前藥物準備，但分泌多巴胺的患者應區(qū)別對待，以避免引起心力衰竭。由于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，結果可能存在偏倚，未來仍需多中心、大樣本研究以提供進一步的臨床證據(jù)。