利培酮聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥頑固性幻聽的效果及對(duì)事件相關(guān)電位的影響

楊 菊，羅興剛，李清均

(重慶市精神衛(wèi)生中心 a.精神科男病區(qū)；b.早期干預(yù)科，重慶 404100)

精神分裂癥是一種病因尚不明確的重性精神障礙，幻聽是其常見癥狀[1,2]。藥物為精神分裂癥常用手段，但約25%患者藥物治療后幻聽癥狀未得到明顯改善[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)與藥物治療聯(lián)用能對(duì)精神分裂癥的治療起到增效的作用[4]。臨床研究偏向以量表評(píng)估精神分裂癥療效，具有一定的主觀性，且對(duì)于頑固性幻聽患者的療效研究報(bào)道不多。P300誘發(fā)電位即認(rèn)知誘發(fā)電位，通常此波在刺激后約300 ms出現(xiàn)，能客觀反映患者認(rèn)知功能。本研究在利培酮治療基礎(chǔ)上聯(lián)合低頻rTMS，以相關(guān)量表、P300檢查、不良反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估，以為臨床精神分裂癥頑固性幻聽處理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年5月至2021年3我院診治的精神分裂癥頑固性幻聽患者138例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①精神分裂癥與CCMD-3診斷一致[5]；②陽(yáng)性與陰性量表(PANSS)[6]總分≥60分；③存在幻聽癥狀且入組前持續(xù)至少3個(gè)月，抗精神病藥物穩(wěn)定用藥2個(gè)月中幻聽癥狀未改變，入組前1個(gè)月停藥；④有能力填寫問卷以及量表；⑤患者及其家屬均知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①rTMS禁忌證；②有改良電抽搐或rTMS干預(yù)史；③因自殺行為等無(wú)法有效交流；④合并其他重性精神障礙疾病者；⑤既往存在腦外傷史或顱腦疾病者；⑥精神發(fā)育遲滯。按隨機(jī)分組方法分為研究組和對(duì)照組各69例，兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。本研究經(jīng)由醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組均接受利培酮治療，患者入院第1天給予利培酮口服，每次1 mg，2次/天；第3天劑量加至早1 mg，晚2 mg；第5天加至早晚各2 mg。依據(jù)患者反應(yīng)與耐受情況控制用量4～6 mg，兩周內(nèi)調(diào)整至治療劑量后不再更改。低頻rTMS：儀器為YRDCCY-Ⅱ型經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司生產(chǎn))。參數(shù)：頻率1 Hz，110%靜息運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度，1200次脈沖/天。8字形刺激線圈，以80%運(yùn)動(dòng)閾值刺激左側(cè)顳頂葉，每20個(gè)治療序列組成1次干預(yù)，連續(xù)刺激5 s，間隔30 s，800次刺激/次治療，20分鐘/次，5次/周。研究組真刺激，對(duì)照組偽刺激，偽線圈(特殊處理，無(wú)磁場(chǎng)，只有振動(dòng)，讓患者感受到和rTMS治療一樣的“敲擊感”)。操作人員、研究者知曉分組情況，患者、評(píng)估人員不知曉。必要時(shí)增加氯硝西泮等藥物處理，劑量為1～6 mg。干預(yù)期間積極應(yīng)對(duì)頭痛等不良反應(yīng)，若反應(yīng)嚴(yán)重，則終止研究。兩組患者均治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)①總體療效評(píng)估[7]：痊愈即PANSS減分率≥75%，無(wú)任何幻聽相關(guān)癥狀；顯效為PANSS減分率為50%～75%，幻聽癥狀偶爾出現(xiàn)，影響不大；好轉(zhuǎn)即減分率為25%～49%，幻聽癥狀有所緩解，對(duì)患者影響有所減??；無(wú)效為減分率<25%，影響仍同前?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。②癥狀：分別采用幻聽評(píng)定量表(AHRS)[8]和PANSS量表[6]評(píng)估患者癥狀，前者涉及到聲音響度、頻率等4個(gè)方面，幻聽癥狀與評(píng)分正相關(guān)；后者涉及陽(yáng)性/陰性因子及一般精神病理學(xué)，根據(jù)癥狀的從無(wú)到重計(jì)為1～7分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。③事件相關(guān)電位(P300)檢查：于治療前后采用腦電生理檢測(cè)儀檢測(cè)，患者頭皮處Fz、Cz點(diǎn)放置電極，對(duì)各點(diǎn)靶刺激P3、非靶刺激NP3的波幅和潛伏期記錄。④生活質(zhì)量：經(jīng)由生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷(GQOLI-74)[9]評(píng)定，共30個(gè)項(xiàng)目，1～7分評(píng)分法。分值與生活質(zhì)量正相關(guān)，于治療前后評(píng)估。⑤安全性：統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較兩組整體療效及總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組癥狀評(píng)分比較治療后兩組PANSS量表各項(xiàng)評(píng)分、AHRS量表評(píng)分均較治療前下降，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組癥狀評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組P300檢查指標(biāo)比較治療后研究組兩點(diǎn)處P3及NP3潛伏期均降低且低于對(duì)照組，P3及NP3波幅均升高且高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組P300檢查指標(biāo)比較

2.4 兩組生活質(zhì)量比較治療后兩組生活質(zhì)量評(píng)分較治療前上升，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量比較 (分)

2.5 兩組安全性比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組安全性比較 [n(%)]

3 討論

精神分裂癥臨床治愈難度較大，幻聽是其常見的伴隨癥狀，若幻聽持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，癥狀比較頑固，呈慢性化，會(huì)增加治療難度[10]。隨著疾病癥狀持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者會(huì)在情感思維、行為活動(dòng)等方面出現(xiàn)衰退，進(jìn)而導(dǎo)致社會(huì)功能退縮、精神“殘缺”，增大社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。迄今為止，藥物治療仍是治療精神分裂癥的中流砥柱，但長(zhǎng)期用藥會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及自身痛苦，且研究表明部分頑固性幻聽癥狀長(zhǎng)期藥物治療也難以改善[11]。故尋找對(duì)精神分裂癥頑固性幻聽患者新的治療方法迫在眉睫。

幻聽是精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，其發(fā)生與人體顳頂葉的活性增強(qiáng)相關(guān)?；谠摷僭O(shè)，即在上述區(qū)域減少神經(jīng)元活動(dòng)可能減輕幻聽，一些研究采用低頻經(jīng)顱磁刺激左顳頂和聽覺皮層[12]。神經(jīng)影像反映，精神分裂癥陰性癥狀程度與相關(guān)聯(lián)的左前額葉皮層活化程度成反比[13]。rTMS屬于神經(jīng)刺激和調(diào)節(jié)技術(shù)，通過低頻率的TMS脈沖重復(fù)刺激可調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性，根據(jù)刺激參數(shù)的不同來(lái)降低或適當(dāng)提高腦電生理活動(dòng)。李寧等[14]采用低頻rTMS對(duì)56例存在幻聽癥狀的患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)患者癥狀明顯改善。Guttesen等[15]對(duì)伴頑固性幻聽患者進(jìn)行低頻rTMS治療也發(fā)現(xiàn)可改善其幻聽癥狀，且安全、高效。本研究結(jié)果與上述國(guó)內(nèi)外學(xué)者結(jié)論一致，提示在單一利培酮治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合低頻rTMS可更好地改善精神分裂癥頑固性幻聽患者癥狀，整體療效與生活質(zhì)量改善更顯著。究其原因，一方面利培酮通過皮質(zhì)5-HT2受體選擇性的拮抗血清素作用，并在較小程度上與邊緣多巴胺D2受體處的多巴胺競(jìng)爭(zhēng)，從而減少精神病效應(yīng)，如幻覺、妄想等；而低頻rTMS則能通過脈沖磁場(chǎng)的連續(xù)刺激直接作用于腦區(qū)以及功能相關(guān)腦區(qū)，改變皮層之間的興奮抑制平衡，改善幻聽癥狀。而生活質(zhì)量主要受疾病嚴(yán)重程度、治療過程中的不良反應(yīng)、社會(huì)支持等因素影響[16,17]。在同等疾病嚴(yán)重程度下，較單一利培酮治療，聯(lián)合低頻rTMS干預(yù)對(duì)于患者的癥狀改善更好，整體治療效果也更好，更能改善其生理、心理以及社會(huì)生活滿意度，提高生活質(zhì)量。

既往關(guān)于利培酮聯(lián)合低頻rTMS治療精神分裂癥的療效評(píng)價(jià)多集中于量表，不僅缺乏客觀性，同時(shí)單純量表評(píng)估對(duì)于部分癥狀改善不明顯患者效果難以準(zhǔn)確評(píng)估。故本研究在既往研究基礎(chǔ)上增加了對(duì)患者P300檢查，以便更為全面客觀的評(píng)估療效，這也是本研究的創(chuàng)新之處。P300檢查是通過將大腦對(duì)刺激信息的認(rèn)知加工處理過程以腦電波反映出來(lái)，以反映患者認(rèn)知功能的一種方法，P3潛伏期在大腦認(rèn)知評(píng)估上有關(guān)鍵作用；NP3與大腦認(rèn)知過程密切相關(guān)[18,19]。本研究結(jié)果提示較單一利培酮治療，聯(lián)合低頻rTMS更利于精神分裂癥頑固性幻聽患者認(rèn)知功能調(diào)控。這可能與低頻rTMS可直接抑制突觸后超級(jí)化、調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞膜靜息電位及促動(dòng)作電位形成，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，使神經(jīng)興奮有關(guān)。

綜上所述，在單一利培酮干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合低頻rTMS治療精神分裂癥頑固性幻聽療效更好，其對(duì)患者幻聽癥狀、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的改善更顯著，且安全可靠。但本研究也有不足：精神分裂癥患者腦區(qū)損傷可能涉及多個(gè)部位，本研究?jī)H評(píng)估了方案對(duì)左側(cè)顳頂區(qū)的功效；樣本量偏少，之后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究；隨訪時(shí)間較短，對(duì)生活質(zhì)量等的調(diào)控可否維持需日后延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察；對(duì)于低頻rTMS聯(lián)合利培酮治療幻聽的具體病理機(jī)制仍有待探究。