感覺門控電位P50對早期阿爾茨海默病的診斷價值

邢譯尹，付 婧，張海平，林鐘華，向銘靜，肖 軍，

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 a.康復科，b.四川省精神醫(yī)學中心，四川 成都 611100)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認為是阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的前驅(qū)階段[1]，研究發(fā)現(xiàn)其亞型之一的遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)轉(zhuǎn)化為AD的風險更高[2]，并與AD有相似的神經(jīng)病理改變[3]。盡早發(fā)現(xiàn)并及時干預這一人群，對AD的病程改善具有重要意義。感覺門控(sensory gating，SG)是一種大腦對重復刺激進行抑制調(diào)節(jié)的功能[4]，可防止大腦皮層高級區(qū)域接收過多重復無效的刺激而能力超載[5]，在早期皮層抑制多余的感覺輸入與后期認知過程存在聯(lián)系[6]。事件相關(guān)電位P50常用于評估SG功能[7]，故其也稱感覺門控電位P50。既往研究比較了MCI和AD的P50變化，但早期輕度AD的P50研究少見，本研究通過分析aMCI、輕度AD的P50特征，探究其對AD早期的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月至2022年1月四川省人民醫(yī)院門診或住院的27例aMCI患者及27例輕度AD患者。aMCI組男15例，女12例，年齡48～82歲[(62.7±10.33)歲]，受教育時間6～15年，平均9年。納入標準：①符合2011年美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)的“AD源性MCI”標準[1]。②根據(jù)文化教育程度不同，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分需滿足：17分以上(文盲)、20分以上(小學)、24分以上(中學)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分需小于26分；臨床癡呆評定量表(CDR)評分為0.5。輕度AD組男10例，女17例，年齡51～82歲[(67.48±8.74)歲]，受教育時間6～9年，平均9年。納入標準：①符合NIA-AA的“很可能AD”標準[8]。②MMSE評分根據(jù)不同文化教育水平[9]：21～26分(初中及以上)或21～22分(小學)；CDR評分為1～2分。③能配合完成神經(jīng)心理學量表測試、事件相關(guān)電位檢測。正常對照組(NC組)為同時期就診于我院的26例健康體檢者，男12例，女14例，年齡48～80歲[(61.65±13.10)歲]，受教育時間6～12年，平均10年，主訴無記憶力減退，認知正常，CDR、ADL得分正常。排除標準：①不能提供相對可靠病史者；②合并中重度言語障礙、聽力或視力下降不能完成量表或執(zhí)行操作者；③可繼發(fā)的認知下降的其它中樞神經(jīng)變性疾病如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等及腫瘤、腦炎、內(nèi)分泌疾病等；④多發(fā)性腦梗死或海馬、丘腦、顳葉等部位梗死者；Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS) >4分；⑤合并嚴重器質(zhì)性疾病如心功能衰竭、肝腎功能衰竭者；⑥合并重度抑郁、焦慮等精神障礙者，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)得分14分及以上，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)得分17分及以上。三組間一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)

1.2 方法

1.2.1神經(jīng)心理學量表測試 對入組者進行MMSE、MoCA量表評估總體認知情況，ADL、CDR、HIS、HAMA、HAMD量表以鑒別或排除診斷。評分標準參照相應(yīng)手冊。

1.2.2電生理采集 采用日本光電誘發(fā)電位儀對入組者進行聽覺事件相關(guān)電位P50檢測，通過E-Prime軟件采集數(shù)據(jù)。在安靜隔音的電生理室，受試者取舒適平臥位，囑受試者安靜閉目、放松，檢查過程中盡量保持清醒、集中注意；在測試前向受試者說明檢查內(nèi)容、操作方式，爭取受試者全程配合。電極放置參照腦電圖國際10-20系統(tǒng)電極安放法，Cz處電極記錄P50，雙耳后乳突作為參考電極，前額中心接地線，測試前使用導電膏及磨砂膏降低皮膚表面電阻，測試中保持電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。P50檢測方法：采用“Oddball”聽覺序列，選擇條件刺激(S1)-測試刺激(S2)模式。被測試者將從耳機中接收16組強度80分貝的成對短純音作為聽覺刺激(刺激時間2 ms，刺激間隔0.5 s)，每組成對刺激將間隔10 s。采集指標包括S1、S2引出的潛伏期、波幅及P50抑制(S2/S1波幅比值)。采集內(nèi)容應(yīng)用放大、濾波、數(shù)字化等電腦自動化處理從而可獲得無運動干擾的數(shù)據(jù)，最終通過疊加和平均處理分析出結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù))描述，多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組神經(jīng)心理學量表評分比較與對照組比較，輕度AD組MMSE、MOCA評分下降(P<0.05)，aMCI組MOCA評分下降(P<0.05)，但MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與aMCI組比較，輕度AD組MMSE、MOCA評分下降(P<0.05)。見表1。

表1 三組神經(jīng)心理學量表評分比較 (分)

2.2 三組P50潛伏期、波幅及比值比較三組間S1、S2潛伏期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，aMCI組、輕度AD組的S1及S2波幅、S2/S1均升高(P<0.05)；與aMCI組比較，輕度AD組S1及S2波幅、S2/S1差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組P50波幅、潛伏期及比值比較

3 討論

感覺門控電位P50是在聽覺刺激發(fā)生后50 ms左右出現(xiàn)的事件相關(guān)電位成分，主要參與聽覺皮層的早期聽覺加工、運動反應(yīng)速度、抑制控制和學習等認知功能[10,11]；此外通過S1～S2范式評估感覺門控功能，在這個過程中，有研究推測P50感覺門控機制是一種主動性的抑制反應(yīng)[12]：條件刺激誘發(fā)出一個能對后面重復或相同刺激有特殊抑制(門控)功能的神經(jīng)元活動，與條件刺激相同的第二個刺激因為未攜帶新信息輸入而被過濾，使其無法傳入更高級的皮層中樞。在Freedman等的研究中[13]，這些抑制性輸入被認為起源于海馬區(qū)，海馬中間神經(jīng)元在這一抑制的過程中發(fā)揮重要作用，S1刺激傳入激活了海馬中間神經(jīng)元誘發(fā)出S1波，但同時也激活該部位的抑制神經(jīng)元，隨后同種刺激S2出現(xiàn)，但抑制性海馬神經(jīng)元仍在活動，抑制作用使神經(jīng)元產(chǎn)生較小的反應(yīng)，即出現(xiàn)正常的感覺門控；而通常認為S2/S1低于50%時具有正常P50門控[14]。本研究結(jié)果顯示，在對照組中，S2-P50波幅基本都低于S1-P50波幅，提示對照組產(chǎn)生了正常的聽感覺門控功能。

有研究發(fā)現(xiàn)在aMCI、AD早期的患者中因聽覺中樞相關(guān)腦區(qū)受損，聽覺信息加工處理的高階功能下降，出現(xiàn)言語或非言語性的聽理解障礙[15,16]。當接收聽覺信息后，因患者存在聽信息的理解障礙，可能出現(xiàn)聽覺信息傳遞及處理延時，電位表現(xiàn)為潛伏期延長，不過該推測需擴大樣本量等進一步驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，aMCI、輕度AD組的S1-P50波幅增加，這與國外研究結(jié)果一致，P50在MCI和AD患者中都顯示出波幅的增加[14]。國內(nèi)也有研究表明，MCI患者P50波幅表現(xiàn)為增加[17]。但不同的是在該研究中，AD組P50波幅與對照組無差異，這種結(jié)果的差異性可能與患者入組標準的不同有關(guān)，在這些研究中未描述AD患者的疾病嚴重程度，而在本研究中，選擇的AD患者處于疾病早期。在本研究中，與對照組相比，aMCI組、AD組S2/S1升高，具有顯著差異，說明患者組存在明顯門控功能障礙，這與Green等的研究結(jié)果一致[18]。aMCI、AD患者中表現(xiàn)出的感覺門控障礙推測與AD的神經(jīng)病理機制相關(guān)。AD早期海馬、海馬旁回受損，其神經(jīng)病理機制為淀粉樣蛋白(Aβ)細胞外沉積、tau蛋白高度磷酸化的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)形成以及大腦皮層和海馬的神經(jīng)元和突觸缺失，有研究提到，早期突觸損傷伴軸突變性以及隨后的樹突和核周體萎縮可導致AD患者邊緣系統(tǒng)、新皮層區(qū)域和基底節(jié)的進行性變性[19]，而P50的產(chǎn)生與聽覺皮層、顳葉皮層、海馬和新皮層區(qū)等部位有關(guān)[20]。AD存在感覺門控受損的病理基礎(chǔ)；并且調(diào)節(jié)信息相關(guān)性的感覺門控功能主要受膽堿能調(diào)節(jié)[10]，當這一系統(tǒng)的膽堿能功能出現(xiàn)缺陷時，即表現(xiàn)為受損的感覺門控，而AD的病理特征之一也正是皮質(zhì)、海馬等區(qū)域的乙酰膽堿大量減少[21]。因此，本研究提示感覺門控P50的變化與AD或aMCI 的病理過程相關(guān)，可作為aMCI、AD早期病理變化的參考指標。

綜上，感覺門控電位P50有望作為診斷早期AD甚至aMCI的一項有價值的新方法，其具有無創(chuàng)傷性、低成本等優(yōu)點，可成為一種實用的篩查或診斷工具在臨床中廣泛應(yīng)用，為臨床醫(yī)生在早期制定治療干預措施有一定的指向性。但本研究樣本量有待進一步擴大以驗證結(jié)果的準確性，未來需要更多維度地探討aMCI、AD中的感覺門控電位P50變化，如隨訪aMCI患者轉(zhuǎn)化為AD過程中的P50波形特征，以及結(jié)合功能磁共振成像、腦脊液生物標志物等檢測方法為P50在阿爾茨海默病早期診斷中的應(yīng)用提供更多的依據(jù)。而對AD的治療來講，在未來可隨訪復查患者進行藥物治療前后的P50變化進一步探索分析其是否能作為評價藥物療效的可靠指標，為臨床上對阿爾茨海默病早期診斷、藥物治療調(diào)整提供更優(yōu)化方法。