老年急性腦梗死患者外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、正五聚蛋白3、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與溶栓療效的關(guān)系研究

于海群，程錦錦，袁 艷

(鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450001)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)又稱急性缺血性腦卒中，各種原因?qū)е聶C(jī)體血液循環(huán)障礙，進(jìn)而造成腦細(xì)胞出現(xiàn)缺血缺氧性壞死，最終誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[1]。我國(guó)每年新發(fā)病例約200萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)440萬(wàn)，是我國(guó)死亡率最高的疾病之一，而且該病易發(fā)生口眼歪斜、偏癱等神經(jīng)系統(tǒng)障礙性后遺癥，不利于患者后期正常工作與生活[2,3]。多項(xiàng)研究表明[4]，有效時(shí)間窗內(nèi)對(duì)ACI患者進(jìn)行溶栓治療可降低患者致殘率與病死率。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)是臨床常用的ACI患者病情評(píng)估工具，但量表評(píng)分可能存在主觀意識(shí)的差異，故尋找有效的血清標(biāo)志物對(duì)溶栓后患者療效進(jìn)行評(píng)估是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。研究報(bào)道[5～7]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加腦部缺血局域血流量發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)可調(diào)節(jié)血管內(nèi)各種組織因子活性，導(dǎo)致血管內(nèi)斑塊脫落，誘發(fā)血栓形成；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可有效反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞受損情況[7]。本研究分析了ACI患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平與溶栓療效的關(guān)系，旨在為臨床評(píng)估患者療效，降低致殘率及病死率提供更多循證數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2020年12月我院收治的128例行靜脈溶栓治療的老年ACI患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；發(fā)病時(shí)間<6 h；患者及其監(jiān)護(hù)人知曉溶栓效果及治療風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書；臨床資料真實(shí)有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法進(jìn)行有效交流者；存在嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能損傷者；既往存在顱內(nèi)出血者；持續(xù)服用抗凝藥物治療者；存在靜脈溶栓禁忌證。根據(jù)溶栓效果分為溶栓完全組(77例)和溶栓不完全組(51例)。溶栓完全組男47例，女30例，年齡(69.54±4.77)歲，發(fā)病時(shí)間(3.01±1.26)h，病變部位：基底節(jié)、腦葉、丘腦、腦干分別為38、21、11、7例，文化程度：高中以上(包括高中)37例、以下40例，合并基礎(chǔ)病27例(高血壓12例、糖尿病15例)；溶栓不完全組男32例，女19例，年齡(71.02±4.51)歲，發(fā)病時(shí)間(2.75±1.13)h，病變部位：基底節(jié)、腦葉、丘腦、腦干分別為27、13、8、3例，文化程度：高中以上(包括高中)28例、以下23例，合并基礎(chǔ)病22例(高血壓10例，糖尿病12例)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法所有ACI患者均進(jìn)行吸氧、抗動(dòng)脈粥樣硬化等對(duì)癥治療。將20萬(wàn)單位注射用尿激酶(黑龍江迪龍制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H23020110)溶入100 ml生理鹽水中，配置成濃度為1500 U/ml的溶液，經(jīng)導(dǎo)管注入血栓部位，注入速度為4000 U/分鐘。每注射2小時(shí)需夾閉導(dǎo)管1次，根據(jù)患者實(shí)際病情改善情況可調(diào)整注入速度為1000 U/分鐘，待血塊溶解后停止注射。

1.3 觀察指標(biāo)①NIHSS評(píng)分[9]：溶栓前及溶栓后1、3、7 d評(píng)估所有納入對(duì)象的NIHSS評(píng)分，總分42分，評(píng)分越低表明神經(jīng)功能恢復(fù)越好。②凝血功能指標(biāo)：在溶栓前及溶栓后1、3、7 d采集所有患者早晨空腹肘靜脈血3 ml，進(jìn)行離心沉淀，保留上清液血清部分于-80 ℃冰箱中保存待檢測(cè)。采用CA1500型全自動(dòng)血凝儀(希森美康)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。③外周血VEGF、PTX3、NSE水平：采用②中同樣方法采集患者血清樣本。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(上海繼和生物科技有限公司)檢測(cè)外周血VEGF、PTX3、NSE水平，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。④溶栓療效評(píng)估[10]：溶栓后7 d，NIHSS評(píng)分減少程度超過(guò)80%，神經(jīng)功能恢復(fù)正常，病殘程度0～1級(jí)，有簡(jiǎn)單獨(dú)立自主生活能力，為基本痊愈；NIHSS評(píng)分減少程度高于40%，但未超過(guò)80%，神經(jīng)功能基本恢復(fù)正常，病殘程度2～3級(jí)，有基本的生活能力，為有效；NIHSS評(píng)分減少程度低于40%，神經(jīng)功能無(wú)改善甚至加重，無(wú)自主生活能力，為無(wú)效。將基本痊愈定義為溶栓完全，有效和無(wú)效定義為溶栓不完全。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析；采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)PTX3、VEGF、NSE水平對(duì)溶栓療效的評(píng)估價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓療效128例老年ACI患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，基本痊愈77例(60.16%)，有效48例(37.50%)，無(wú)效3例(2.34%)。

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較溶栓治療后，兩組NIHSS評(píng)分均下降，且溶栓完全組NIHSS評(píng)分低于溶栓不完全組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NIHSS評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組凝血功能比較溶栓治療后，溶栓完全組TT及PT均短于溶栓不完全組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血功能比較 (s)

2.4 兩組外周血VEGF、PTX3、NSE水平比較溶栓治療后，兩組外周血PTX3、NSE水平下降、VEGF水平上升，且溶栓完全組外周血PTX3、NSE水平低于溶栓不完全組，VEGF水平高于溶栓不完全組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組外周血VEGF、PTX3、NSE水平比較

2.5 外周血VEGF、PTX3、NSE水平對(duì)溶栓療效的評(píng)估價(jià)值以溶栓后7 d患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平作為檢驗(yàn)變量，溶栓療效作為狀態(tài)變量進(jìn)行ROC曲線分析，外周血VEGF、PTX3、NSE水平的曲線下面積分別為0.754、0.797、0.767 (P<0.05)。三項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估價(jià)值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合檢測(cè)與PTX3、NSE評(píng)估價(jià)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但較VEGF評(píng)估價(jià)值高(P<0.05)見表4、圖1。

表4 外周血VEGF、PTX3、NSE水平對(duì)溶栓療效的評(píng)估價(jià)值

圖1 外周血VEGF、PTX3、NSE水平評(píng)估溶栓療效的ROC曲線圖

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致ACI發(fā)生的主要病因，若不及時(shí)治療，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[11]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，導(dǎo)致中國(guó)人死亡的病因中，腦卒中占據(jù)首位，而缺血性腦卒中占腦卒中總數(shù)的75%～90%[12]。溶栓治療為臨床治療急性ACI的首選方法[13]，隨著我國(guó)卒中中心、卒中綠色通道等的措施的不斷完善，ACI的病死率有所下降，但溶栓成功率仍不高。本研究中，128例老年ACI患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，基本痊愈77例(60.16%)，與既往研究報(bào)道ACI溶栓成功率在40%～70%[14]一致。NIHSS評(píng)分和凝血功能為ACI的常規(guī)療效評(píng)估指標(biāo)，本次研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療后，NIHSS評(píng)分均有所改善，且溶栓完全組患者改善程度優(yōu)于不完全組；溶栓前后患者凝血功能無(wú)明顯差異變化，但溶栓完全組略優(yōu)于不完全組。Bao等[15]研究報(bào)道，靜脈溶栓治療能夠顯著降低患者的NIHSS評(píng)分，使患者凝血功能趨于正常，本研究與上述報(bào)道部分一致，可能是由于老年患者多存在慢性基礎(chǔ)疾病，溶栓治療后凝血功能可能仍無(wú)法恢復(fù)正常水平，需要后續(xù)繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療。

VEGF是血管發(fā)生和生成的重要生長(zhǎng)因子，研究表明，VEGF在腦卒中的治療中發(fā)揮著重要作用[16]。PTX3是血管組織損傷急性期反應(yīng)產(chǎn)物，相關(guān)研究表明，其與神經(jīng)和血管再生密切相關(guān)[17]。NSE是神經(jīng)損傷的重要標(biāo)志物，當(dāng)發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞損傷后，其會(huì)釋放至腦脊液，在通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血液中水平增加[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓治療后，ACI患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平均有效改善，且溶栓完全患者外周血VEGF顯著高于溶栓未完全患者，PTX3、NSE水平顯著低于溶栓未完全患者。既往研究報(bào)道[19,20]，溶栓治療可降低ACI患者外周血PTX3、NSE水平，增加外周血VEGF水平，本研究結(jié)果與其基本一致，提示臨床可結(jié)合患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平進(jìn)行診斷或療效評(píng)估。進(jìn)一步采用ROC曲線分析，結(jié)果顯示外周血VEGF、PTX3、NSE水平評(píng)估溶栓療效的曲線下面積分別為0.754、0.797、0.767，均有較好的療效評(píng)估價(jià)值；同時(shí)ROC曲線結(jié)果顯示，三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)溶栓療效的評(píng)估價(jià)值無(wú)明顯差異，聯(lián)合檢測(cè)與PTX3、NSE評(píng)估價(jià)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較VEGF評(píng)估價(jià)值高。分析其原因可能是本次研究樣本數(shù)量較少，且為回顧性研究，可能無(wú)法體現(xiàn)各指標(biāo)評(píng)估溶栓療效的差異。但仍提示臨床可結(jié)合三項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)輔助病情診斷，快速有效地隨時(shí)調(diào)整溶栓治療方案，提高溶栓成功率，降低患者致殘率及病死率。

綜上所述，溶栓治療后，老年ACI患者外周血VEGF水平明顯上升、PTX3、NSE水平明顯下降，三項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)溶栓療效有較高的評(píng)估價(jià)值。但三項(xiàng)指標(biāo)參與ACI病情的作用機(jī)制尚未明確，還需采用動(dòng)物試驗(yàn)或體外細(xì)胞試驗(yàn)對(duì)VEGF、PTX3、NSE與ACI病情發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及作用機(jī)制進(jìn)一步深入探討，以期為臨床制定綜合治療方案提供更全面的循證支持。