兒童原發(fā)性腎病綜合征凝血功能與血小板指標的意義

張曉旭，劉運廣，孟子達

（1右江民族醫(yī)學院研究生院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，廣西 百色 533000）

0 引言

腎病綜合征的定義是腎病范圍的蛋白尿(≥40mg/(m2·h)或尿蛋白/肌酐比≥200mg/mL或尿蛋白3+)、低白蛋白血癥(< 25g/L)和水腫[1]，其多為大量蛋白尿和低白蛋白血癥引起高脂血癥和水腫[2]，兒童年發(fā)病率約為1-4人/10萬，并因年齡、種族和地理差異而異。有報道表明[3-6]，許多藥物或疾病與該病有關(guān)，如傳染病、藥物、過敏、疫苗接種和惡性腫瘤；也有研究認為[3-6]，既往認為T細胞在其中發(fā)揮了主要作用，近年來隨著利妥昔單抗的應用，B細胞在腎病綜合征的發(fā)病機制中越來越受到重視；也有報道[7]腎病綜合征同免疫系統(tǒng)紊亂有一定相關(guān)，包括細胞免疫及體液免疫。該病從病因?qū)W可分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性，根據(jù)患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應又可分為“激素敏感型”、“激素依賴型”、 “激素無效型”。兒童中多以原發(fā)性腎病綜合征(PNS)多見，該病可發(fā)生在1歲兒童，但多發(fā)于2-7歲[3]。

PNS的常見并發(fā)癥多為感染、電解質(zhì)紊亂和低血容量、血栓、急性腎衰竭等。尿液抗凝物質(zhì)的丟失、血小板功能異常、高脂血癥和血藥濃度的升高，以及激素和利尿劑在臨床治療中的應用，使患者出現(xiàn)高凝和血栓栓塞的并發(fā)癥[8]。由于PNS患者血清白蛋白減低，代償性引起肝臟合成更多蛋白，從而引起血液凝集性增強，故患者蛋白越低，越易出現(xiàn)血栓形成的風險[9]。根據(jù)血栓形成的不同位置可引起不同臨床表現(xiàn)，嚴重時可危及生命。

本研究通過回顧性分析，研究我院初診為PNS的患兒其凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原含量（Fbg）及血小板（PLT）的意義，明確凝血功能與血小板在PNS診斷及預后的意義和價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月至2020年9月于右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院門診、住院部初診為PNS的患兒80例，診斷標準符合中華兒科雜志發(fā)布的“兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）[10]”中PNS的診斷標準：①大量蛋白尿：24h尿蛋白定量≥50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0,1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性（+++）～（++++）；②低蛋白血癥：血清白蛋白低于25g/L；③高脂血癥：血清膽固醇高于5.7mmol/L;④不同程度的水腫。（以上四項中1和2 為診斷的必要條件）。同時排除以下疾?。孩傧忍煨阅I病綜合征；②繼發(fā)性腎病綜合征（如繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、紫癜、乙型肝炎等）；③腎炎性腎病綜合征等。本研究已征得患兒及家屬同意，并獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

設置80例初診為PNS的患兒為實驗組，同時選擇右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院健康體檢兒童92例，設置為對照組。實驗前對比實驗組與對照組年齡、性別，P均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。研究前已取得患兒和/或其監(jiān)護人知情同意?；仡櫺允占瘜φ战M和實驗組兒童空腹血清測得的凝血功能及血常規(guī)結(jié)果，正常值參考我院標準：PT：9.8-13.5s；APTT：23.5-36.5s；TT：14-21s；Fbg：2-4g/L；PLT：100-300×109/L。

表1 觀察組與對照組年齡、性別

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05時提示差異有統(tǒng)計學意義 。

2 結(jié)果

PNS患兒與對照組兒童凝血功能指標比較 PNS患兒的APTT、Fbg明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；PNS患兒的PT、TT與對照組對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），PNS患兒的PLT明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 觀察組與對照組凝血功能對比(±s)

表2 觀察組與對照組凝血功能對比(±s)

分組 n PT(s) APTT（s） TT(s) Fbg(g/L) PLT（×109/L)實驗組 80 12.14±4.72 44.17±19.04 19.65±7.63 5.08±1.71 397.30±130.41對照組 92 11.47±0.86 29.23±4.00 18.44±2.69 2.32±0.71 319.01±89.27 t 1.26 6.89 1.42 13.45 4.53 P 0.21 0.00 0.16 0.00 0.00

3 討論

目前研究[11]認為PNS患者血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生機制和相關(guān)因素可歸結(jié)為內(nèi)皮細胞損傷、血小板聚集和高凝狀態(tài)三方面的相互作用。在高凝狀態(tài)中，自然發(fā)生的促凝/促凝因子與抗凝/抗血栓因子之間的不平衡促進了深靜脈或動脈的原位血栓形成[12]。

有效的凝血是維持止血和防止損傷后失控失血的關(guān)鍵生理過程。一方面，如果治療不當，凝血功能受損會導致過度出血，導致器官衰竭，使病人的死亡率增加五倍；另一方面，PNS患者由于肝臟代償能力增加，血液處于高凝狀態(tài)，易出現(xiàn)血栓，從而引起栓塞、梗死等并發(fā)癥，嚴重影響腎病綜合征患者的治療效果和預后[13,14]。

PNS患者體內(nèi)血液循環(huán)常處于高凝狀態(tài)，在血栓形成后，患者腎功能損害加重，具有較高的致殘、致死率。因此，積極采取有效方式觀察PNS患者的凝血狀態(tài)及纖溶情況，可改善預后：PT檢測反映凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性，屬于臨床外源性凝血系統(tǒng)常用篩選指標[15]；APTT檢測反映凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性，屬于機體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的常見篩選試驗，敏感性較高[16]；TT則是凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的所需時間，凝血酶是凝血級聯(lián)的關(guān)鍵效應蛋白酶，它通過蛋白酶激活的受體-1(PAR 1)驅(qū)動纖維蛋白沉積并激活人血小板[17]；Fbg是纖維蛋白的前體，具有多種結(jié)構(gòu)域和結(jié)合基序，纖維蛋白凝膠可以與其他凝血因子、原纖溶蛋白和抗纖溶蛋白、補體因子和各種細胞受體進行復雜的相互作用，參與凝血與止血過程[14,18]；PLT是人體血液重要的組成成分，在臨床工作中，對于嚴重出血患者，可予輸注PLT提高治療率及生存質(zhì)量。輸注PLT廣泛應用于搶救、外科手術(shù)等多方面[19,20]。

近年來，有多位學者研究腎病綜合征與凝血功能及血小板相互作用。Ritt MG等[21]用PLT計數(shù)、PT、APTT、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物濃度(FDPs)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白C(Protein C)、纖溶酶原(纖溶酶原)測得腎病綜合征犬的止血異常；梁穆興等[22]經(jīng)研究得出腎病綜合征患者存在高凝狀態(tài)，四項凝血指標和血小板計數(shù)對腎病綜合征病情分析和預防靜脈血栓形成有重要臨床價值；王翠蘭[23]選取83例腎病綜合征患者作為研究對象，與同期健康體檢患者進行對照分析，得出結(jié)論：凝血指標可用來評價腎病綜合征患者的腎功能；Mittal A等[11]研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患者部分凝血活酶時間明顯延長，人血液高凝狀態(tài)可由血小板聚集性增加引起；Eneman B等[24]得出腎病綜合征患者血小板計數(shù)增加、血小板多動、活化依賴的血小板標記物表面表達增加；朱珊[14]采用全自動血凝分析儀分析腎病綜合征患者和健康者凝血功能，得出腎病綜合征患者存在凝血、纖溶系統(tǒng)異常，往往伴有高凝狀態(tài)；劉海波等[9]對比得出腎病綜合征患者組的D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋（原）降解產(chǎn)物檢測高于腎小球腎炎組和健康對照組，認為相關(guān)凝血指標如D-二聚體 、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物和纖維蛋白原的水平可以提示腎病綜合征患者的血凝狀態(tài)，評估血栓風險。

結(jié)合上述各位學者的研究，PNS患者的凝血功能與血小板與健康對照組均有較大差異，提示PNS患者易出現(xiàn)凝血功能及血小板異常，但凝血四項中PT、APTT、Fbg及TT與腎病綜合征的關(guān)系不同學者之間有所差異，考慮可能與標本數(shù)量、標本存放時間等有關(guān)聯(lián)，但總體均證實腎病綜合征患者凝血功能及血小板指標有所異常。

本次研究表明，PNS患兒與健康體檢兒童相比，APTT、Fbg、PLT明顯升高，與Ritt MG等[21]研究有所差異，考慮相應實驗誤差所致，另外，廣西為壯族人口聚居地，我院所收集標本的PNS患兒絕大多數(shù)為壯族兒童，少數(shù)為漢族、瑤族、布依族、彝族等其他民族，考慮可能不同民族PNS患兒之間凝血功能與血小板指標可能有所差異，可行相應實驗研究進一步證實。結(jié)合此次研究結(jié)果分析可得：APTT是機體內(nèi)源性凝血的篩選指標，提示PNS患兒可能以內(nèi)源性凝血異常為主，必要時可研究PNS患兒Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等凝血因子活性是否存在異常。此次研究結(jié)果提示PNS患兒凝血功能及血小板可作為相應指標判斷PNS患兒血栓的出現(xiàn)，對于預防血栓，減少并發(fā)癥有重要意義，可實行早期干預提高患兒預后。對于PNS患兒，及時有效的檢測凝血功能及血小板指標，對于降低PNS并發(fā)癥的發(fā)病率，提高患兒生存質(zhì)量有較高的指導意義。同時，本次研究PNS患兒的PT、TT未見明顯統(tǒng)計學差異，TT受纖維蛋白原影響，纖維蛋白原降低時會引起TT反應性延長，本研究PNS患兒纖維蛋白原時間明顯高于體檢組兒童，可能會引起TT指標未見明顯異常，同時也可能受標本數(shù)量收集不足、實驗方案不夠完善等影響，會進一步查閱文獻，并繼續(xù)觀察我院新收治的PNS患兒相關(guān)檢驗指標。