長期重復(fù)局部注射A型肉毒毒素療效減退的原因分析及解決對策

秦亞輝，譚蕾蕾，朱明芳，李鵬輝，陳忱，賈燕，張亞坤，楊麗華，黃月

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 ，河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

0 引言

A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BT-A)已被多項研究證實可以用于治療面肌痙攣(HFS)、局灶性肌張力障礙、慢性偏頭痛(CM)、肢體痙攣等疾病[1,2]，其不僅可以極大地改善患者的癥狀，而且提升了患者的生活質(zhì)量、減緩了致殘的機率[3]。目前肉毒桿菌毒素(BT)的治療制劑主要由肉毒桿菌神經(jīng)毒素(BNT)、復(fù)合蛋白（NAP）和賦形劑組成[4,5],這種BT制劑的藥理特性結(jié)合了多種優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在其彌散作用的增強、有效性增加及副作用可逆性[6,7]。這種藥理特性在真實世界應(yīng)用中也隨之帶來諸多問題，John-Ih Lee等人[8]的一項涵蓋1351名患者的單中心、回顧性的研究表明，隨著治療周期的延長，不同適應(yīng)證的患者會現(xiàn)不同程度的依從性下降以及治療滿意度的降低，這些情況產(chǎn)生的原因主要集中于藥物有效性的減弱及非運動癥狀（尤其是心理因素的影響）的出現(xiàn)。這與先前IM Skogseid 和 E. Kerty等人的研究觀點一致，反復(fù)無效治療的累積效應(yīng)可能會改變治療的進程，從而使得治療的效果變得更加糟糕[9]。本文詳細(xì)闡明了BT-A在臨床長期應(yīng)用中產(chǎn)生這種患者依從性差、滿意度低、甚至放棄治療的原因，進一步探討影響其有效性及作用持續(xù)時間的可能因素，為未來延長BT-A在臨床上長期使用的有效周期，以及是否能夠通過增加其注射間隔時間或提高注射可控劑量進一步優(yōu)化治療的效果、提高滿意度奠定了有力的基礎(chǔ)。

1 BT應(yīng)用發(fā)展史

肉毒桿菌毒素(BT)最早被發(fā)現(xiàn)存在于腐爛的食物中，由厭氧菌肉毒梭菌產(chǎn)生[10,11]。根據(jù)其血清型分為7種（A-G），國際上經(jīng)過研究證實有效且可用于臨床的制劑主要使用的為BT-A和BT-B兩種劑型[12]，目前國內(nèi)被廣泛用于臨床各個領(lǐng)域的主要是BT-A型[13,14]。當(dāng)前國內(nèi)使用的BT-A劑型，主要是包括由美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個BT產(chǎn)品，由艾爾建公司生產(chǎn)的onabotulinumtoxinA（BOTOX，中文商品名稱保妥適）[15,16]；另外一種是獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局許可的蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的lanbotulinumtoxinA（LAN，中文商品名為衡力）[10]。20世紀(jì)70年代，BT-A最早被Alan B. Scott應(yīng)用于治療斜視[17]，后多項研究證實了其有效性，從此揭開了臨床應(yīng)用的序幕[18]。自從2002年FDA正式批準(zhǔn)BT-A可用于美容領(lǐng)域治療開始[19]，隨著多項研究的深入開展，BT-A逐漸被批準(zhǔn)應(yīng)用于面肌痙攣，眼瞼痙攣，其他局灶性肌張力障礙，運動障礙等疾病，截止到目前為止，神經(jīng)領(lǐng)域已經(jīng)成為其應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域之一。

Samantha Anne S等人的[20]一項基于162例HFS的1138次重復(fù)注射的真實世界的經(jīng)驗得知，目前BT-A針對HFS這類疾病優(yōu)勢在于以下幾個方面：(1)療效明確，起效時間相較藥物快；（2）注射方式簡單便捷，得益于其藥理特性，副作用一般可逆；（3）相較于微血管減壓術(shù)（MVD）這種手術(shù)方式而言，無創(chuàng)且侵襲性小。但其僅證實BT-A對于首診的患者有明確的效果，且可作為面肌痙攣首選的治療方式之一，這和之前大多數(shù)研究結(jié)果一致[21,22]。受限于研究人群的經(jīng)濟水平的原因，失訪率的增加導(dǎo)致其并未闡明長期治療的有效性及耐受性減低的原因。另外一項Batisti JP等人的針對100名患者重復(fù)注射550次的長達5年的隨訪周期的回顧性研究表明[23]，用BT-A治療原發(fā)性HFS是有效、可持續(xù)且安全的。但是此研究受限于樣本量較少，隨訪時間較短等，無法進一步證實長期治療過程中是否可以通過改善注射劑量及注射間隔時間來改善治療的結(jié)局。

肌張力障礙的特征是持續(xù)的肌肉收縮，經(jīng)常引起重復(fù)的扭轉(zhuǎn)運動或異常姿勢[24]。目前相關(guān)研究已經(jīng)表明BT-A是治療原發(fā)性頸部肌張力障礙（CD）和眼瞼痙攣(BSP)的首選治療方式[25],其中原發(fā)性頸部肌張力障礙(又稱痙攣性斜頸)是最常見的局灶性肌張力障礙的類型之一。另外，當(dāng)BSP同是累及了口下頜部的肌肉，這種我們將其定義為Meige綜合征，是顱部肌張力障礙的一種[26,27]。BSP一般是其最早期的改變，臨床上BSP治療過程中有時會演變成Meige綜合征。雖然多項研究已經(jīng)證實BT-A用于肌張力障礙的治療的有效性及優(yōu)勢，但臨床應(yīng)用中仍存在爭議。Bernd Leplow等人[28]的一項多中心的針對BSP和CD病人的問卷調(diào)查反映了這些問題，BT-A雖然對于首次注射的CD及BSP患者的療效明確，但隨著時間的推移，患者的滿意度隨著療效的降低逐漸下降，這種改變會進而引發(fā)心理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，甚至有可能會加速疾病的惡化。目前尚沒有大樣本的研究詳細(xì)闡明這種長期注射過程中出現(xiàn)反應(yīng)持續(xù)時間縮短即療效減退的原因，未來需要大量的研究來證實非運動表現(xiàn)即心理狀態(tài)的改變（常見的包括焦慮和抑郁）是否會對以上疾病的長期療效及預(yù)后產(chǎn)生影響。

另外，BT-A當(dāng)前在神經(jīng)領(lǐng)域的另一研究熱點聚焦于頭痛的治療、預(yù)防及其作用機制的探討，其中BT-A的大多數(shù)研究主要針對CM的預(yù)防及長期療效的評價[29,30]。2010年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)BT-A可以用于預(yù)防CM的發(fā)作、減緩其發(fā)作次數(shù)、改善其帶來的生活質(zhì)量的下降的影響[31,32]。Fan Cheng，F(xiàn)ayyaz Ahmed等人[33]的一項對于BT-A在CM長期應(yīng)用中的安全性評價的研究表明，CM的患者基數(shù)較大，藥物預(yù)防療效較差，BT-A為CM提供新的預(yù)防策略，且長期應(yīng)用有效性和安全性高、耐受性好。但人們目前對CM病理生理學(xué)基礎(chǔ)的認(rèn)識仍有待加深。另外，有多項研究表明，其治療效果與注射者對于注射觸發(fā)點肌肉的選擇、注射技術(shù)及經(jīng)驗的豐富性有極大的相關(guān)性[34,35]。未來BT-A能否在頭痛的治療中發(fā)揮重要作用仍需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的研究來證實。

2 影響反應(yīng)持續(xù)時間降低的因素

2.1 BT制劑免疫抗體的產(chǎn)生

眾所周知，BT-A在單次注射或短期治療的有效性及安全性方面已經(jīng)被大量研究證實。但是基于其藥理特性，在真實世界的長期應(yīng)用中會出現(xiàn)藥物持續(xù)時間逐漸縮短甚至最后無效的狀況，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生不僅加重了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，而且有可能會延誤患者病情，最終導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列運動癥狀和非運動癥狀的改變。Joel L Cohen等人[36]的一項基于BT-A長期應(yīng)用的薈萃分析表明，這種患者長期治療過程中出現(xiàn)的滿意度和依從性的下降有可能和藥物自身的免疫原性隨著長周期注射劑量的累計導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生相關(guān)；另外一項針對HFS患者隨訪周期長達16年的研究也證實了這種假設(shè)[37]，通過了解這種免疫抗性的發(fā)生發(fā)展過程，可以快速的找到產(chǎn)生這些問題的原因，為將來盡早找到應(yīng)對策略奠定了基礎(chǔ)。目前普遍認(rèn)為產(chǎn)生免疫抗性的原因主要是依賴于BT-A制劑本身的結(jié)構(gòu)，其中引入的外源性的蛋白和神經(jīng)毒素的出現(xiàn)會影響其產(chǎn)生相對應(yīng)的抗體，目前大多數(shù)研究認(rèn)為針對NAP的抗體被認(rèn)為會降低反應(yīng)持續(xù)時間甚至?xí)?dǎo)致治療失敗現(xiàn)象的發(fā)生[38,39]。雖然大量的研究試圖探索是否可以通過增加劑量來抵消免疫抗體帶來的影響，但目前仍未達成一致的共識。另外，不同的制劑類型所產(chǎn)生的抗體的疊加是否會出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)，加重患者出現(xiàn)繼發(fā)無反應(yīng)的現(xiàn)象，尚需要研究證實。有學(xué)者認(rèn)為可以通過調(diào)整治療間隔的周期或者利用血漿置換的方式來清除抗體造成的影響，目前仍待驗證[40]。

2.2 繼發(fā)無反應(yīng)現(xiàn)象的產(chǎn)生

當(dāng)前國內(nèi)外指南一致認(rèn)為，BT-A間隔注射周期為12周[21,41]。但在臨床治療過程中部分患者未到注射間隔周期即出現(xiàn)了癥狀加重，這常常會造成患者滿意度及治療信心的下降。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因我們將之稱為繼發(fā)性無反應(yīng)。繼發(fā)無反應(yīng)（SNR）是指患者在初始接受BT-A時獲益，在后續(xù)多次治療中出現(xiàn)療效減退，甚至最終導(dǎo)致治療失敗[39]。先前的研究表明這種現(xiàn)象的產(chǎn)生大多歸因于與BT-A產(chǎn)生的抗體相關(guān)，且認(rèn)為隨著時間的推移，抗體清除后，這種效應(yīng)會隨之消失。但Joaquim J. Ferreira等人[42]利用多變量條件邏輯回歸模型來驗證產(chǎn)生SNR的現(xiàn)象的相關(guān)性的研究表明，出現(xiàn)SNR的現(xiàn)象的原因不僅僅受限于其免疫原性的因素，而且和間隔注射中斷時間過長、疾病的嚴(yán)重程度、以及注射的劑量相關(guān)。研究還強調(diào)最終治療的效果極大的依賴注射者的經(jīng)驗和技術(shù)。

另外一項由位于芬蘭的醫(yī)療機構(gòu)使用BT-A隨訪周期長達25年的研究表明，出現(xiàn)SNR或者治療失敗的原因與BT-A的劑量、稀釋、體積和擴散（擴散）相關(guān)。其次，注射者對目標(biāo)肌肉的選擇及注射的手法和劑量會極大的影響治療的效果。通過探究這些現(xiàn)象發(fā)生的原因，在臨床工作中可以及時預(yù)警，并且協(xié)助臨床醫(yī)生對這種現(xiàn)象做出快速的鑒別。及時早期識別不僅可以通過提升注射技巧及改善監(jiān)測手段來有效的預(yù)防這類現(xiàn)象的發(fā)生，而且可以在隨訪中與患者溝通產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因，從而提高患者的滿意度和依從性，讓患者能夠在長期治療中獲益。

2.3 非運動癥狀帶來的不良影響

研究表明，大約由50%-70%的BSP和CD患者長期治療中會伴隨心理事件的發(fā)生，其中最為顯著的是焦慮和抑郁[43]。目前已證實接受BT-A長期注射的患者在改善其癥狀的同時，可能對提升幸福感、自信心及生活質(zhì)量帶來巨大的影響[44]。Megan E. Wadon等人[45]涵蓋297位CD患者的一項研究表明目前不僅要關(guān)注運動癥狀帶來的影響和改變，還要關(guān)注這些非運動癥狀帶來的生活質(zhì)量的下降，這種心理狀態(tài)的變化不僅會導(dǎo)致反應(yīng)持續(xù)時間的下降，而且有可能會加速疾病的進展。目前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生心理事件的原因主要集中在以下幾個方面：（1）部分功能的喪失導(dǎo)致的社交回避；（2）自卑情緒和病恥感，例如：HFS患者面容的改變；（3）社會功能的下降，例如：BSP患者有可能會導(dǎo)致失明，CD患者可能會帶來身體的殘疾等；（4）生活質(zhì)量的下降。雖然已經(jīng)證實早期關(guān)注心理事件的發(fā)生能使患者持續(xù)獲益，但目前針對接受BT-A長期注射的患者是否需要早期預(yù)防性使用抗焦慮抑郁的藥物尚未形成一致性的共識。未來仍要大量的前瞻性、多中心的研究來證實早期預(yù)防性的應(yīng)用抗焦慮抑郁藥物，是否可以延長反應(yīng)持續(xù)時間、改善其治療效果。

3 總結(jié)與討論

隨著對BT-A的作用機制的研究的深入，其在臨床應(yīng)用的適應(yīng)證逐漸擴大至多種疾病。但隨之也伴隨產(chǎn)生了諸多難題。這使得臨床醫(yī)生不僅要關(guān)注BT-A注射治療的短期療效及安全性，還要關(guān)注其長期使用中可能出現(xiàn)的副作用及療效減退現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。目前持續(xù)作用時間的減退產(chǎn)生的原因主要集中在以下三個方面（1）BT-A藥物本身：藥物免疫原性隨著劑量及注射次數(shù)的增加有可能會導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生，但也有部分患者首次注射伊始即出現(xiàn)了原發(fā)性無反應(yīng)的現(xiàn)象，在臨床上要引起足夠的重視；（2）患者方面：患者依從性較差及配合度較低，不能按時的配合周期性隨訪，及時溝通和反饋治療效果，焦慮、抑郁等心理狀態(tài)的改變同時也有可能加快疾病的進程，甚至導(dǎo)致治療失?。唬?）注射者方面：注射者的經(jīng)驗和技術(shù)，對目標(biāo)肌肉的選擇，及注射劑量的合理布局均會對藥物作用持續(xù)時間產(chǎn)生影響。

未來的對于BT-A應(yīng)用的關(guān)鍵問題在于精準(zhǔn)施策及個體化的診治，這不僅僅要求注射者擁有高超的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗，而且需要開展大樣本量的研究進一步制定出解決這些問題的策略，探索評估是否可通過單次增大注射劑量或調(diào)整間隔治療周期來改善部分患者的治療效果。另外，也提醒注射者需要及時關(guān)注患者運動癥狀以外的非運動癥狀的改變，尤其是心理因素的影響，這對臨床醫(yī)生在BT-A真實世界應(yīng)用中的各個環(huán)節(jié)，包括制定更加合理且規(guī)范化的隨訪策略、探索良好的溝通技巧提出了更高質(zhì)量的要求。

作者貢獻：秦亞輝，譚蕾蕾，朱明芳，李鵬輝，陳忱，賈燕，張亞坤，楊麗華，黃月均參與了查閱文獻和稿件撰寫工作。