炎癥在慢性血栓栓塞性肺高血壓中的作用研究進展

黨國琴，龍曉宙，李云鳳，李博，祁泉

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心外科，甘肅 蘭州 730000；3蘭州市第二人民醫(yī)院兒科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000）

1 概述

慢性血栓栓塞性肺高血壓 ( chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH) 是多種原因?qū)е挛慈芙獾难ǔ掷m(xù)存在，通過機化、纖維化、重構(gòu)而引起近端肺血管阻塞、遠(yuǎn)端肺血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡的嚴(yán)重疾病[1,2]，臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難、疲勞和活動耐力減低。依照我國2021年肺高血壓指南的臨床分類，CTEPH屬于第四類肺動脈阻塞性疾病導(dǎo)致的肺高血壓。按血流動力學(xué)分類，它屬于毛細(xì)血管前性肺高血壓，其特征是平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery presure，mPAP）≥25mmHg，肺動脈嵌壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）>3Wood Units。

2 CTEPH的病理特點

⑴ 阻塞段的近端肺動脈出現(xiàn)一系列的病理性改變，包括血栓機化、內(nèi)膜增厚以及進一步導(dǎo)致的管腔狹窄甚至閉塞[3]；⑵肺小動脈廣泛存在新、舊不同時期的多發(fā)性血栓栓塞，而肺小動脈中膜肌層厚度可正常或變薄，或輕度肌層肥厚；⑶在阻塞段或非阻塞段遠(yuǎn)端的肌性動脈可見內(nèi)膜增生、中膜平滑肌增殖以及血管叢樣改變[4]，而未發(fā)生栓塞的肺動脈亦可出現(xiàn)與肺高血壓（PH）類似的肺小動脈重構(gòu)，部分肺毛細(xì)血管出現(xiàn)增殖樣改變[5]，甚至支氣管動脈迂曲樣擴張等[6]，這也是部分患者栓塞面積和肺血管阻力升高不匹配的原因。

3 CTEPH發(fā)生的危險因素

（1）急性肺栓塞病史：尤其是復(fù)發(fā)性肺栓塞，大面積肺栓塞；（2）血液學(xué)因素：遺傳性易栓癥，Ⅷ因子、VWF因子水平升高，非O血型等；（3）其他合并疾?。涸l(fā)或繼發(fā)性抗磷脂綜合征、脾切除、腦室心房分流手術(shù)、慢性炎癥、甲狀腺功能低下及惡性腫瘤等[5,7,8]。

4 其他

盡管各國學(xué)者已經(jīng)提出了多種病理生理學(xué)機制來解釋CTEPH的發(fā)生、發(fā)展過程，但CTEPH的致病因素和發(fā)病機制目前仍未明確。其可能涉及炎癥、原位血栓和內(nèi)皮功能障礙等多種因素。

5 炎癥在CTEPH的作用

炎癥反應(yīng)是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，也是各種危險因素觸發(fā)靜脈血栓栓塞的共同途徑[9]，其可能影響正常的血凝塊分解。炎癥在CTEPH中的作用已越來越多的受到各國學(xué)者的關(guān)注，CTEPH的發(fā)生、發(fā)展與全身及病變部位的炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]，它可能是 CTEPH 血栓不溶解或血栓形成的主要原因之一。

5.1 CTEPH與葡萄球菌感染

在接受肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(Pulmonary endarterectomy，PEA)的CTEPH患 者 中，超 過85%的患者在內(nèi)膜剝脫的病理標(biāo)本中檢測到葡萄球菌DNA[10,11]；Bonderman等人[12]發(fā)現(xiàn)在CTEPH小鼠模型中，葡萄球菌感染延遲血栓溶解，促進體內(nèi)血管纖維化重塑，表明細(xì)菌感染可能會延遲CTEPH的血栓溶解，尤其是葡萄球菌感染，這是CTEPH的一個危險因素。Naoyuki Kus等人[13]報道了一例患者在明確診斷為CTEPH之前，曾五次因肺炎發(fā)作住院治療，其中有三次的痰培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染，此患者并沒有急性肺栓塞或深靜脈血栓的病史，也沒有血栓形成的經(jīng)典危險因素，這一獨特的病例報告表明，無癥狀的慢性炎癥，特別是由葡萄球菌引起的炎癥，可能在CTEPH的發(fā)展中發(fā)揮促進作用。

5.2 CTEPH與局部炎癥細(xì)胞浸潤

一些研究者報道了經(jīng)肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（Pulmonary endarterectomy，PEA）收集的病變肺血管組織進行形態(tài)學(xué)及細(xì)胞學(xué)測定：Tuder等人[14]發(fā)現(xiàn)近端肺動脈有炎癥細(xì)胞浸潤；Arbutini等人[15]證實存在纖維斑塊、新生血管和動脈粥樣硬化斑塊、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和鈣化等免疫反應(yīng)物質(zhì)；Bernard 等人[16]證實存在有組織的血栓、炎癥細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶、鈣化；Quarck等人[17]證實沿病變肺血管壁分布的、較多的T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及靠近殘余腔管、病變表面的中性粒細(xì)胞，和主要分布在病變深處的、較少的B淋巴細(xì)胞；PEA前接受肺動脈高壓靶向治療的患者中，T淋巴細(xì)胞累積顯著降低；慢性血栓形成物質(zhì)中含有豐富的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，盡管炎癥細(xì)胞在血栓物質(zhì)中很常見，但炎癥細(xì)胞的聚集可能是參與CTEPH患者血栓不溶解和動脈粥樣硬化不消退病理過程的重要因素之一[18]。

在肺高血壓動物模型中，炎癥先于血管重構(gòu)的事實表明，免疫改變是血管疾病的原因而不是結(jié)果。免疫和/或炎癥機制可能誘發(fā)肺大、小血管的病理性重構(gòu)[19]，因此， CTEPH患者病變肺血管周圍炎癥及免疫細(xì)胞沉積和血管內(nèi)浸潤增加，可能通過損害肺血管的細(xì)胞功能而導(dǎo)致持續(xù)梗阻，從而在CTEPH的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[20,21]。

5.3 CTEPH與循環(huán)炎癥因子

除了病變血管周圍免疫細(xì)胞沉積和血管內(nèi)浸潤增加之外，某些炎癥因子和趨化因子在CTEPH患者循環(huán)中異常升高，包括C反應(yīng)蛋白、白介素6、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白-10、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白等。其中一些炎癥和趨化因子與肺高血壓患者更差的臨床結(jié)果相關(guān)，并可作為疾病進展的生物標(biāo)志物，同時是否進行抑制炎癥因子的針對性治療，開辟了新的治療思路。

5.3.1 C反應(yīng)蛋白（CRP）

它屬于非特異性炎癥介質(zhì)，是炎癥和組織損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。健康機體水平極低，在炎癥、創(chuàng)傷等情況下CRP水平顯著升高。被廣泛認(rèn)為是心血管病和冠心病的風(fēng)險預(yù)測因子，循環(huán)CRP水平升高是心血管疾病的獨立危險因素，包括心肌梗死[22,23]、中風(fēng)和動脈粥樣硬化[20]。Wynants等發(fā)現(xiàn)CRP能夠增強平滑肌細(xì)胞的有絲分裂活性，炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。Bisoendial等人報道，向健康個體輸注重組CRP可引起vWF、凝血酶原、D-二聚體和1型纖溶酶原激活物抑制劑水平顯著升高[24]?？梢?，CRP局部誘導(dǎo)血管收縮、血栓形成、增殖和炎癥因子的產(chǎn)生。有研究顯示，與健康對照組相比， CTEPH患者CRP表達水平顯著升高，CRP水平是其危險程度的獨立預(yù)測因子[25]，其水平與mPAP顯著正相關(guān)[20]，而接受PEA后，CRP水平明顯降低，表明CRP在CTEPH發(fā)生過程中，與血栓的發(fā)生有關(guān)，并且在炎癥反應(yīng)啟動的凝血、血栓周期中發(fā)揮重要作用[20]。上述研究結(jié)果提示CRP可能在CTEPH的發(fā)展中發(fā)揮作用[13]。

5.3.2 白介素-6(IL-6)

是一個多功能的炎癥因子，在野百合堿誘導(dǎo)的肺高血壓小鼠動物模型中觀察到IL-6水平持續(xù)升高[26]，并與平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)；注射IL-6 單克隆抗體，明顯降低肺動脈壓力[27]；IL-6過表達的小鼠，通過轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)，促使肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，引起肺血管重構(gòu)，自發(fā)地發(fā)生肺高血壓和肺血管重構(gòu)[28]，而IL-6敲除的小鼠對慢性缺氧誘導(dǎo)的肺高血壓的發(fā)展更具抵抗性[29,30]。與健康對照組相比，CTEPH患者的IL-6水平顯著升高[31]，并與右心室功能指標(biāo)顯著相關(guān)，與血流動力學(xué)相關(guān)，并可能通過調(diào)節(jié)下游介質(zhì)，進一步影響血管重構(gòu)[32]。CTEPH患者行PEA術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定與術(shù)后血漿IL-6水平較高有關(guān)，這表明IL-6可作為生物標(biāo)志物來識別PEA術(shù)后發(fā)生殘余肺動脈高壓的風(fēng)險[32]。在一項CTEPH患者行PEA的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)前IL-6水平升高，在術(shù)后即刻達到峰值[33]，隨后持續(xù)下降。在最近的肺動脈高壓大鼠試驗研究中，給予IL-6特異性拮抗劑逆轉(zhuǎn)了野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓（MCT-PH）和Z-3（2，4-二甲基吡咯-5-烴基）亞甲基-2-吲哚滿酮（SU5416）聯(lián)合慢性持續(xù)低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓（SU/Hx-PH）[34]。在缺氧誘導(dǎo)的小鼠PH中，也發(fā)現(xiàn)了IL-6阻斷的減弱作用[27]。目前，TRANSFORMATIONUK試驗正在進行中，PH患者正在接受抗IL-6治療，這項研究的結(jié)果值得我們期待[35]。而在CTEPH患者中是否能給予IL-6特異性拮抗劑逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓及血管重構(gòu)，仍然需要進一步的研究。

5.3.3 干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白-10 (IP-10)

它在單核巨噬細(xì)胞、活化的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)表達。IP-10具有趨化炎癥細(xì)胞，促進多種細(xì)胞釋放炎癥因子、抑制新血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用?？蓪?dǎo)致來自人肺動脈的原代內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[36]。在CTEPH患者的PEA組織中IP-10的表達上升，局部的IP-10可能會吸引來自外膜或循環(huán)纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞進入血栓栓塞物質(zhì)，導(dǎo)致這些分泌膠原的細(xì)胞持續(xù)聚集，并可能導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)的生長和硬化[28]。IP-10與心臟指數(shù)、6分鐘步行距離(6MWD)、血流動力學(xué)以及肺一氧化碳擴散能力(DLCO)呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，IP-10在CTEPH肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[28]。

5.3.4 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

它是一種重要的炎癥和促凋亡介質(zhì)，與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，它可激活大隱靜脈平滑肌細(xì)胞，使其增生并向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜形成[37]，引起血管重構(gòu)。TNF-α的暴露還可導(dǎo)致血小板聚集和激活[38]，然后與血小板和紅細(xì)胞上的受體相互作用[39]，促進血液凝固、抑制纖溶，形成血栓；TNF-α的暴露也導(dǎo)致自發(fā)的血漿蛋白致密團狀沉積、包圍和覆蓋紅細(xì)胞，并顯示與血小板偽足的相互作用。

PH患者的循環(huán)中TNF-α水平升高，這與較差的生存率相關(guān)[32]。值得注意的是，過表達TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠會自發(fā)形成PH[40,41]，而MCT-PAH或高流量左向右分流誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠或犬TNF-α表達升高[42]。

與健康對照組相比TNF-α水平在CTEPH組明顯升高[33,43]，通過活化B細(xì)胞的核因子-κ輕鏈增強子（NF-κB）激活的炎癥因子可能抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)[9]，并與患者的生存質(zhì)量存在相關(guān)性。在一項CTEPH患者行PEA的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)前TNF-α水平升高，術(shù)后24小時內(nèi)顯著下降。依那西普（Etanercept），一種可溶性腫瘤壞死因子受體II二聚體，可拮抗TNF-α。在大鼠中預(yù)防和逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的肺高血壓[44]、在SU/ Hx誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠中，逆轉(zhuǎn)肺高血壓[45]。

5.3.5 單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）

它屬于β亞家族，并以以Cys-Cys方式排列的趨化性細(xì)胞因子，也稱CC趨化性細(xì)胞因子，在體外對單核/巨噬細(xì)胞具有強大的趨化激活作用。CTEPH患者血漿中MCP-1顯著高于健康對照組[17]。在CTEPH中，MCP-1合成是一種代償現(xiàn)象，通過心肌負(fù)性肌力作用維持肺循環(huán)正常。肺血流動力學(xué)的改變，導(dǎo)致血壓或肺血管剪切力發(fā)生相應(yīng)的變化，加上免疫和炎癥反應(yīng)，可能激活肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，上調(diào)MCP-1的合成，誘導(dǎo)新生內(nèi)膜形成，在肺動脈重構(gòu)中，MCP-1與肺血管阻力增加密切相關(guān)。PEA術(shù)后MCP-1與PVR同時下降，綜上所述，MCP-1的升高反映了CTEPH肺血流動力學(xué)的惡化。

6 結(jié)論

綜上所述，CTEPH患者病變肺血管周圍炎癥、免疫細(xì)胞沉積和血管內(nèi)浸潤增加循環(huán)中產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，如CRP、IL-6、IP-10、TNF-α、MCP-1等與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。進一步證實炎癥機制貫穿于CTEPH發(fā)生、發(fā)展的全過程，尤其在血栓形成以及血管重構(gòu)過程中意義重大，其分子機制以及可能的信號通路還不明確，但抗炎治療已經(jīng)成為CTEPH治療的新焦點，以便在CTEPH患者中早期確定最佳的治療方案。