以肺炎為主要表現(xiàn)的惠普爾病二例

周瑩 白文學(xué) 岳俊卿 張圣丁 謝敏

病例1，男，25歲，因“口腔膿腫7個(gè)月、體檢發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)3個(gè)月”于2020年9月2日收入我院?；颊?個(gè)月前自行用工具拔除齲齒，未成功，后該齲齒旁牙齦形成一包塊，伴紅腫、疼痛，患者自行用工具挑破，后該處反復(fù)紅腫，但未至醫(yī)院處理。3個(gè)月前至我院口腔科檢查，行新型冠狀病毒篩查過(guò)程中，2020年5月15日胸部CT檢查提示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分空洞形成(圖1A)?；颊邿o(wú)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等不適，未予處理。于1周前再次來(lái)我院口腔科復(fù)診，2020年8月22日復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分空洞形成，較前部分病灶縮小，部分病灶增大，部分病灶新增空洞(圖1B)?；颊呷詿o(wú)發(fā)熱、咳嗽，咳痰，胸悶、胸痛等癥狀，門診以“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)待查”收入我科。起病以來(lái)，患者精神、食欲可，大小便正常，體力、體重?zé)o明顯變化。既往史、家族史無(wú)特殊。體格檢查：右側(cè)磨牙內(nèi)側(cè)上顎可見(jiàn)一紅腫包塊，大小約2 cm×2 cm；頸部淋巴結(jié)無(wú)腫大；雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；心臟及腹部體格檢查未及異常；四肢關(guān)節(jié)無(wú)畸形、紅腫，雙下肢無(wú)紅腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、肺癌標(biāo)志物均正常，血結(jié)核桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)結(jié)果陰性。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、(1,3)-β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))、半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))、HIV抗體、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。心臟超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。支氣管鏡檢查示：雙側(cè)支氣管可見(jiàn)范圍(段及亞段)未見(jiàn)明顯異常。支氣管肺泡灌洗液結(jié)核GeneXpert、細(xì)菌培養(yǎng)、GM試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。支氣管肺泡灌洗液送檢宏基因組新一代測(cè)序(mNGS)結(jié)果示：惠普爾養(yǎng)障體(TW)。初步診斷為惠普爾病患者(WD)。予磺胺甲噁唑治療后，分別于2020年10月12日(圖1C)和2020年11月11日(圖1D)復(fù)查胸部CT顯示病灶明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 病例1胸部CT檢查結(jié)果(A:2020年5月15日；B:2020年8月22日；C:2020年10月12日；D:2020年11月11日)

病例2，男，39歲，因“左胸疼痛不適1個(gè)月”于2020年9月7日收入我院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)上胸部疼痛不適，持續(xù)數(shù)十分鐘伴出汗，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰、咯血，無(wú)心悸、呼吸困難，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)頭暈、頭痛等不適。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺部CT檢查提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，建議進(jìn)一步治療。遂來(lái)我院就診，門診以“肺部結(jié)節(jié)待查”于2020年9月7日收入我院。起病以來(lái)，患者精神、食欲可，大小便正常，體力、體重?zé)o明顯變化。既往史、家族史無(wú)特殊。體格檢查：全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙肺呼吸音清，未聞明顯干濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、肺癌標(biāo)志物均正常，血T-SPOT無(wú)反應(yīng)性。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、HIV抗體、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。心臟超聲未見(jiàn)明顯異常。2020年9月7日PET/CT檢查示：1.右肺、左肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)、結(jié)片及空洞影，部分伴鄰近胸膜增厚，部分代謝增高，考慮為感染性病變可能；2.雙側(cè)頸部、縱隔淋巴結(jié)增多，部分稍大，代謝無(wú)增高，左肺散在纖維灶。予以抗感染(左氧氟沙星)治療9天后，患者于2020年9月16日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT示：雙肺多發(fā)結(jié)片灶，部分病灶內(nèi)見(jiàn)小空泡，較前無(wú)明顯變化(圖2)。支氣管鏡檢查示：雙側(cè)支氣管可見(jiàn)范圍(段及亞段)未見(jiàn)明顯異常。支氣管肺泡灌洗液結(jié)核GeneXpert、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、GM試驗(yàn)均為陰性。將支氣管肺泡灌洗液送檢mNGS提示：TW。經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理檢查示：(左側(cè)肺組織)鏡下見(jiàn)局部區(qū)域呈機(jī)化性肺炎改變。初步診斷為WD。予以磺胺甲噁唑治療后，患者于2020年10月21日復(fù)查胸部CT提示病灶明顯好轉(zhuǎn)(圖3)。

圖2 2020年9月16日病例2胸部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果

討 論

WD是一種罕見(jiàn)的由TW導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性系統(tǒng)性疾病，好發(fā)于中年男性，臨床癥狀多樣，常見(jiàn)表現(xiàn)包括腹瀉、體重下降、腹痛、關(guān)節(jié)痛等[1]。TW是一種革蘭染色陽(yáng)性的桿狀細(xì)菌，廣泛分布于外界環(huán)境中[2]。在歐洲和非洲的無(wú)癥狀感染者的糞便及美國(guó)患者的胃部抽吸液中均發(fā)現(xiàn)該類細(xì)菌，提示感染的基因易感性[3]。WD與人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因DRB1*13和DQB1*06的相關(guān)性支持了這一觀點(diǎn)[4]。盡管診斷技術(shù)有所進(jìn)步，對(duì)TW感染的認(rèn)識(shí)也有所提高，但癥狀的千變?nèi)f化和發(fā)病的罕見(jiàn)性仍給診斷和治療帶來(lái)持續(xù)挑戰(zhàn)。

我院診斷的2例WD患者均為中青年男性，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，呈亞急性或慢性起病。病例1為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，病例2發(fā)病時(shí)主要表現(xiàn)為胸痛伴多汗。從癥狀出現(xiàn)到明確診斷耗時(shí)較長(zhǎng)，病例1有7個(gè)月，而病例2有1.5個(gè)月。兩者均以肺部受累為主要表現(xiàn)，無(wú)明顯腹瀉、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等其他臨床表現(xiàn)。胸部影像學(xué)檢查的特點(diǎn)為肺部可見(jiàn)大小不等的實(shí)性結(jié)節(jié)，部分伴空洞，病灶多位于雙肺外帶。診斷主要通過(guò)支氣管鏡肺泡灌洗液送檢mNGS檢測(cè)結(jié)果提示TW。予以磺胺甲噁唑治療后，肺部病灶均有明顯好轉(zhuǎn)。

WD的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，可能包括許多癥狀和體征，最常見(jiàn)的臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、體重減輕及腹瀉、腹痛等[5]。也有報(bào)道認(rèn)為該病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)十分常見(jiàn)，包括腦膜炎、意識(shí)障礙、癡呆、記憶障礙、腦病、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)異常、眩暈、復(fù)視、近端肌無(wú)力、眼-咀嚼肌節(jié)律性運(yùn)動(dòng)或外周神經(jīng)病、面癱，還有部分患者合并有精神癥狀(抑郁或人格改變)[6-7]。有文獻(xiàn)認(rèn)為肺部病變罕見(jiàn)，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)約1/3的患者累及肺部，包括肺炎、胸腔積液、阻塞性肺病、肉芽腫和慢性咳嗽[8]。其他的臨床表現(xiàn)包括心內(nèi)膜炎、淋巴結(jié)腫大、菌血癥、葡萄膜炎、眼內(nèi)炎、慢性肝炎、肌炎、骨炎及軟骨炎等[9]。平均每例WD患者有3.6個(gè)系統(tǒng)受到影響[5-6]。

WD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也無(wú)特異性，最常見(jiàn)的異常為貧血，48%的患者紅細(xì)胞沉降率升高，82%的患者C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，54%的患者有低白蛋白血癥[6]。TW感染患者消化內(nèi)鏡結(jié)果不具有特異性，可從正常外觀到絨毛擴(kuò)張、淋巴管異常、水腫及十二指腸炎，還可見(jiàn)到絨毛萎縮[6]。病理組織學(xué)可檢測(cè)到十二指腸固有層或其他累及組織中含有大量過(guò)碘酸雪夫氏染色(PAS)陽(yáng)性顆粒的典型泡沫巨噬細(xì)胞[5]。

2021年有研究將確診的WD定義為[5]：(1)PAS陽(yáng)性巨噬細(xì)胞；(2)活檢或組織學(xué)樣本有相關(guān)的組織學(xué)異常且TW聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陽(yáng)性；(3)無(wú)菌組織中TW特異性PCR陽(yáng)性，即使無(wú)組織學(xué)(腦脊液、血液、淋巴結(jié)、心臟組織、眼前房)異常。滿足上述3條中的1條即可確診。擬診WD定義為臨床和組織學(xué)特征提示W(wǎng)D，糞便和(或)唾液的TW PCR陽(yáng)性[5]。無(wú)癥狀攜帶者包括糞便和(或)唾液TW PCR陽(yáng)性的所有患者，且無(wú)WD的臨床特征。

大部分WD患者通過(guò)局部組織或無(wú)菌體液進(jìn)行PCR檢測(cè)確診。而此處檢查大部分為有創(chuàng)性，不利于臨床篩查。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)采用PCR方法同時(shí)檢測(cè)糞便和唾液中的TW是一種很有用的篩查方法[5,10]?？紤]到WD表現(xiàn)的多種多樣，檢查可能包括眼科、肺部、關(guān)節(jié)檢查或食管胃十二指腸鏡活檢等。

目前大部分患者采用兩種抗感染治療方案：(1)頭孢曲松鈉續(xù)以甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP-SMX)；(2)羥氯喹+多西環(huán)素。大部分WD患者在抗感染治療后均有良好的效果。攜帶者無(wú)需治療[5]。有研究表明，PCR檢測(cè)結(jié)果在WD患者初始治療1～4周可變?yōu)殛幮訹11]。WD的臨床表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、腹瀉、淋巴結(jié)腫大等在使用抗生素治療后?？裳杆倬徑狻ｋm然大部分WD患者可成功治愈，但終生都有復(fù)發(fā)的可能。目前尚無(wú)研究驗(yàn)證抗生素治療的最佳時(shí)間。WD的復(fù)發(fā)和再感染可在停用抗生素早期出現(xiàn)，但也可能在停止治療多年后出現(xiàn)[2,12]。

WD在臨床中十分罕見(jiàn)，由于其臨床異質(zhì)性、病原體難以檢測(cè)，因此常被誤診或延遲診斷。隨著對(duì)WD的深入研究及診斷技術(shù)的進(jìn)步，目前被診斷WD的患者數(shù)量逐漸增多，診斷時(shí)間也逐漸縮短。但WD的傳播途徑、發(fā)病機(jī)制及基因易感性仍不清楚，需將來(lái)進(jìn)一步研究，盡可能找到更簡(jiǎn)便、特異的方法進(jìn)行診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，達(dá)到預(yù)防和控制WD的目的。