康萊特聯(lián)合胸腔低滲保留灌注紫杉醇加洛鉑治療非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的臨床觀察

張恒麗 張正偉

肺癌屬于臨床常見呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率在我國惡性腫瘤中均占首位，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)屬于肺癌的常見類型之一[1-2]。惡性胸腔積液(MPE)為中晚期NSCLC患者的并發(fā)癥之一，可因中-大量積液嚴(yán)重壓迫肺組織，導(dǎo)致患者心肺功能降低，嚴(yán)重威脅生命。目前MPE臨床以局部胸腔內(nèi)灌注治療為主，但療效與安全性均欠佳。如何更有效控制MPE，減輕不良反應(yīng)，成為臨床難題[3]。大量研究表明，中醫(yī)藥治療能抗腫瘤、減輕化療不良反應(yīng)、增強機(jī)體免疫力及延長患者生存期[4]。本研究旨在觀察康萊特聯(lián)合胸腔低滲保留灌注紫杉醇加洛鉑治療NSCLC并發(fā)MPE的臨床療效，為其臨床治療尋找新方法。

對象與方法

1.對象：選擇2017年4月～2020年1月本院NSCLC并發(fā)MPE患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》[5]中NSCLC并發(fā)MPE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有中、大量胸腔積液，經(jīng)胸膜活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，或在胸腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；(2)年齡30～70歲；(3)組織病理檢查結(jié)果確診為NSCLC，且經(jīng)胸部CT或B超檢查顯示有大量胸腔積液；(4)預(yù)估生存期≥3個月；(5)近期胸腔內(nèi)未注入硬化劑、生物制劑及抗腫瘤藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在活動性感染；(2)對本研究藥物過敏；(3)近期使用過影響血常規(guī)、肝功能及引起凝血功能異常的藥物；(4)合并嚴(yán)重的其他器官及系統(tǒng)疾病；(5)妊娠期或哺乳期；(6)有精神疾病或認(rèn)知功能障礙，包括癡呆和癲癇。其中治療組男42例，女18例，年齡32～68歲，平均年齡(55.58±6.14)歲；疾病類型：腺癌51例，腺鱗癌2例，鱗狀細(xì)胞癌7例；積液位置：左側(cè)22例，右側(cè)38例；臨床分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期35例，Ⅳ期6例。對照組男40例，女20例，年齡34～69歲，平均年齡(56.13±6.75)歲；疾病類型：腺癌49例，腺鱗癌3例，鱗狀細(xì)胞癌8例；積液位置：左側(cè)23例，右側(cè)37例；臨床分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期34例，Ⅳ期8例。兩組間患者性別、年齡、疾病類型、積液位置、臨床分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方案：所有患者入院后在用藥前30 min均行常規(guī)脫敏治療，包括靜脈注射西咪替丁(海南制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H46020549)300 mg、地塞米松10 mg、肌肉注射苯拉明25 mg。同時為有效減輕胸膜刺激，防止化學(xué)性胸膜炎發(fā)生，注入利多卡因10 mg。對照組患者采取胸腔低滲保留灌注紫杉醇加洛鉑治療，治療方法：于患者患側(cè)第7、8肋間放置多孔導(dǎo)尿管一根，使胸腔積液在24 h內(nèi)緩慢排出，直至胸腔積液流盡，多孔導(dǎo)尿管與一次性胸部穿刺裝置的尾部出液管相連后，將溫浴箱中盛有0.45%低滲生理鹽水的鹽水瓶管道與其入液管相連，向后抽拉抽液器芯桿直至抽液器內(nèi)低滲鹽水約60 ml，再向前推動芯桿，反復(fù)操作，直至胸腔內(nèi)低滲鹽水約1 000 ml，暫停5 min后，變換抽液器連接頭尾部連接方向，反復(fù)抽拉芯桿5～6次，將胸腔積液放入恒溫鹽水瓶內(nèi)，待胸腔積液抽吸完后通過導(dǎo)尿管注入紫杉醇65 mg/m2+50 ml生理鹽水，洛鉑30 mg/m2+50 ml生理鹽水，要求患者注藥15 min后變換體位，2 h約變換6～8次，便于藥物在胸腔均勻分布。每周注藥1次，根據(jù)患者耐受情況及胸腔積液情況共用藥2～3次。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康萊特注射液治療，抽盡胸腔積液后通過多孔導(dǎo)尿管注入紫杉醇、洛鉑同時，注入100 ml康萊特注射液，其他注入藥物劑量及用法均同對照組。每周注藥1次，根據(jù)患者耐受情況及胸腔積液情況共用藥2～3次。

(2)治療效果觀察指標(biāo)：①腫瘤標(biāo)志物：在治療前后分別抽取胸腔積液10 ml，離心去除沉淀并低溫備存后，由檢驗科采用全自動生化分析儀檢測血清腫瘤標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、SiSo細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合腫瘤抗原(RCASI)]水平；②胸腔灌注后的不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝功能損傷情況；③近期療效：于治療結(jié)束后2周根據(jù)胸腔積液量、臨床癥狀及影像學(xué)改變判定近期療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：近期療效參照《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》[5]評定，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展?？傆行?%)=(完全緩解例數(shù)+全部緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。④中遠(yuǎn)期療效：療程結(jié)束后，隨訪觀察3個月，根據(jù)病情變化評估患者的中遠(yuǎn)期療效，即復(fù)發(fā)、死亡和穩(wěn)定情況，本研究無失訪病例。中遠(yuǎn)期療效參照標(biāo)準(zhǔn)：MEP患者經(jīng)治3個月后對病情穩(wěn)定率進(jìn)行評估，中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)即在近期療效穩(wěn)定的基礎(chǔ)上出現(xiàn)胸腔積液不能控制，臨床癥狀日益加重；中遠(yuǎn)期穩(wěn)定即胸腔持續(xù)生成積液，符合近期療效穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定率(%)=(總例數(shù)-死亡例數(shù)-復(fù)發(fā)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較：治療前兩組患者VEGF及RCASI水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)治療后兩組患者VEGF及RCASI水平均較同組治療前下降，治療組VEGF及RCASI水平均較同期對照組下降(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較

2.兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較：治療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(6.67%比30.00%，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后的不良反應(yīng)情況比較[例，(%)]

3.兩組患者近期療效比較：治療組患者近期治療總有效率高于對照組(86.67%比61.67%，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者近期療效比較[例，(%)]

4.兩組患者中遠(yuǎn)期療效比較:治療組患者中遠(yuǎn)期治療穩(wěn)定率高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后中遠(yuǎn)期療效比較[例,(%)]

討 論

MPE系原發(fā)胸膜腫瘤或惡性腫瘤侵襲胸膜所致胸腔積液，因可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)MPE患者預(yù)計生存時間<3個月[6]。目前MEP的治療常規(guī)為選擇1種或2種化學(xué)抗癌制劑進(jìn)行胸腔灌注，通過胸腔低滲保留灌注利于化療藥物進(jìn)入腫瘤組織，以加強化療藥物的殺傷作用，達(dá)到局部或全身治療作用[7]。其中洛鉑與紫杉醇均有抑制腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖和加速腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，常被用于治療難治型MPE[8]。胸腔低滲保留灌注治療具有操作復(fù)雜、易導(dǎo)致院內(nèi)感染、肝腎功能異常等問題，與化療藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐等消化道癥狀、劑量依賴型腎損傷等不良反應(yīng)均使臨床推廣受限[9-11]。中醫(yī)藥聯(lián)合化學(xué)藥物不僅可降低化療藥物的使用劑量，還可明顯減輕化學(xué)合成藥物不良反應(yīng)，發(fā)揮增效減毒作用[12]。

MPE在中醫(yī)中屬于“懸飲”范疇，本病多因肺氣虛，邪毒內(nèi)侵滯于肺，肺失宣降，脾失運化，腎失分清泌濁，氣機(jī)不暢，脈絡(luò)瘀阻，水道升降失調(diào)，水濕邪毒內(nèi)聚而流于胸肋，阻滯三焦，水飲積結(jié)而發(fā)病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液可明顯抑制肺癌細(xì)胞A549增殖，促進(jìn)其凋亡，增強T細(xì)胞的增殖能力，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(IL)-2等因子水平，增加機(jī)體免疫力[13]。單個藥物胸腔注射治療MPE的研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液較順鉑不僅可獲得更好的療效，也減少了不良反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者VEGF及RCASI水平均較同組治療前下降，治療組VEGF及RCASI水平均較同期對照組下降，治療組近期總有效率、中遠(yuǎn)期療效(穩(wěn)定率)均明顯高于對照組，且治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組。VEGF與血管通透性增加、新血管生成密切相關(guān)，RCASI參與腫瘤黏附、浸潤及轉(zhuǎn)移過程，負(fù)向調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面聚糖抗原沉積[15]，在治療后二者水平均較治療前及對照組明顯降低，說明康萊特聯(lián)合胸腔低滲保留灌注紫杉醇加洛鉑對NSCLC并發(fā)MPE患者的治療不僅明顯降低其血清VEGF、RCASI水平，達(dá)到了對MEP病情的有效控制，還減少化療引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，針對NSCLC并發(fā)MPE患者實施康萊特聯(lián)合胸腔低滲保留灌注紫杉醇加洛鉑治療可明顯提高其臨床近期、中遠(yuǎn)期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，減少化療藥物引起的不良反應(yīng)。