虛擬導(dǎo)航支氣管鏡聯(lián)合快速現(xiàn)場細(xì)胞學(xué)評價對肺外周病變良、惡性的診斷價值

張?zhí)烀?王虹 黃暉蓉

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1],GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌患者發(fā)病率和死亡率分別占全球的37.0%和39.8%[2]，目前通過胸部影像學(xué)診斷的肺外周病變(PPL)逐年增加，準(zhǔn)確高效的診斷技術(shù)是制定治療方案的關(guān)鍵。肺外周病變的診斷以病理活檢為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床活檢取材存在較大困難。經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)對于肺外周病變的診斷率較低，電視輔助胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)(VATS)是診斷PPL的手段之一，其診斷準(zhǔn)確率高，但手術(shù)創(chuàng)傷大，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重[3]。常規(guī)經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)長期以來運用于PPL的診斷，但其診斷陽性率低[4]。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)(CT-TTNA)是臨床診斷PPL的常用手段，準(zhǔn)確率高，但術(shù)后可能存在氣胸、咯血、感染等并發(fā)癥[5]。支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)已被美國胸科醫(yī)師學(xué)會推薦為肺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期的重要診斷手段[6]，但在PPL的診斷中仍存在局限性，目前未得到充分利用[7]。既往研究表明，導(dǎo)向鞘引導(dǎo)的超聲支氣管鏡(EBUS-GS)下經(jīng)支氣管鏡肺活檢(EBUS-GS-TBLB)可明顯提高PPL的診斷率[8]，同時聯(lián)合虛擬導(dǎo)航支氣管鏡(VBN)可有效利用影像學(xué)資料將支氣管束分割重建，規(guī)劃目標(biāo)路徑，實現(xiàn)對氣管鏡的導(dǎo)航，縮短病灶定位時間，減少檢查并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會指南推薦使用EBUS-GS聯(lián)合VBN進行PPL的診斷[10]。本研究主要探討VBN聯(lián)合EBUS-GS-TBLB相對于EBUS-GS-TBLB單獨使用是否可提高PPL的診斷率及快速現(xiàn)場細(xì)胞學(xué)評價(ROSE)在電子支氣管鏡診斷PPL良、惡性中的應(yīng)用價值。

對象與方法

1.對象：2019年1月～2021年3月就診于我科的PPL患者237例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部增強CT檢查結(jié)果符合PPL診斷；(2)支氣管鏡檢查未見明確病變；(3)最終有明確臨床診斷或病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部增強CT檢查提示肺部病灶大小≤8 mm或為磨玻璃樣結(jié)節(jié)；(2)支氣管鏡檢查能直接明確診斷；(3)有支氣管鏡檢查禁忌癥。根據(jù)所行檢查不同將患者分為VBN+EBUS-GS-TBLB組80例、VBN+TBLB組77例及EBUS-GS-TBLB組80例，3組患者性別、年齡、肺部病灶大小、病灶位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均被充分告知檢查內(nèi)容、風(fēng)險并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.方法

(1)設(shè)備：高清內(nèi)鏡主機，EU-ME1超聲主機，BF-P260F電子支氣管鏡(外徑4.0 mm，操作孔道2.0 mm)，小探頭驅(qū)動器(MAJ-935)，環(huán)掃超聲探頭(UM-S20-17S)，引導(dǎo)鞘管(K-201)，以上設(shè)備均為日本Olympus公司產(chǎn)品。DirectPath?虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)(Cybernet System Inc.,Tokyo,Japan)；迪夫A、B溶液購自珠海貝索生物技術(shù)有限公司；磷酸鹽緩沖液(PBS)，購自廣州和為醫(yī)藥科技有效公司。

(2)胸部增強CT檢查：患者術(shù)前需行胸部增強CT，將影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為DICOM格式，再用DirectPath?虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)重建生成虛擬支氣管樹圖像，規(guī)劃病灶處圖像，規(guī)劃最佳導(dǎo)航路徑。

(3)支氣管鏡操作：根據(jù)《成人診斷性可彎曲支氣管鏡檢查術(shù)應(yīng)用指南(2019年版)》的操作要求在目標(biāo)病灶處進行活檢、刷檢及肺泡灌洗等操作。VBN+EBUS-GS-TBLB組：利用VBN系統(tǒng)規(guī)劃路徑位置，使用BF-P260F型支氣管鏡，超聲主機連接UM-S20-17S超聲探頭，經(jīng)工作通道置入帶K-201引導(dǎo)鞘管的EBUS超聲探頭，到達(dá)目標(biāo)病灶附近利用超聲探頭觀察超聲所示圖像并調(diào)整探頭位置，觀察超聲探頭所示病灶圖像與支氣管的毗鄰關(guān)系及是否有血管影等，在目標(biāo)病灶處獲得滿意超聲圖像后，固定鞘管退出超聲探頭，經(jīng)鞘管進行活檢(至少3次或獲取滿意組織塊)、刷檢及肺泡灌洗術(shù)，必要時送微生物學(xué)檢查；若目標(biāo)病灶處超聲圖像不滿意，可在支氣管鏡所到達(dá)的末端支氣管開口進行肺泡灌洗操作。檢查結(jié)束后2～4 h行胸部X線檢查。VBN+TBLB組：利用VBN系統(tǒng)確定路徑位置，使用BF-P260F型支氣管鏡，按照導(dǎo)航規(guī)劃的路徑，盡量將支氣管鏡推送至外周目標(biāo)支氣管，當(dāng)不能繼續(xù)前進時，至目標(biāo)病灶處進行活檢、刷檢及肺泡灌洗等操作。檢查結(jié)束后2～4 h行胸部X線檢查。EBUS-GS-TBLB組：根據(jù)胸部增強CT規(guī)劃目標(biāo)病灶路徑，使用BF-P260F型支氣管鏡，經(jīng)引導(dǎo)鞘管插入EBUS探頭進行超聲掃描確認(rèn)病灶位置，獲取滿意EBUS圖像后，回撤引導(dǎo)鞘管至距超聲所示病灶最大截面1 cm左右，或至病灶近端，退出超聲探頭，經(jīng)鞘管進行刷檢、活檢及肺泡灌洗等操作。檢查結(jié)束后2～4 h行胸部X線檢查。記錄3組患者導(dǎo)航完成情況。對未能明確診斷的患者于胸外科行胸腔鏡手術(shù)明確診斷。

(4)ROSE：根據(jù)2017年發(fā)布的《診斷性介入肺臟病學(xué)快速現(xiàn)場評價臨床實施指南》中關(guān)于ROSE細(xì)胞學(xué)片基快速染色的操作要求，將活檢組織標(biāo)本順時針輕涂于載玻片進行染色，然后進行鏡檢，判斷病灶活檢組織良、惡性，并評估是否終止操作。

(5)病理檢查：組織、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本病理檢查結(jié)果及ROSE結(jié)果均由病理科醫(yī)師判定。組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本分型采用2015年版WHO肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)診斷。

(6)資料收集：診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床及病理診斷，所獲標(biāo)本明確診斷為惡性者定義為陽性；診斷為良性病變(如結(jié)核、炎癥、結(jié)節(jié)病等)或不能明確惡性診斷者定義為陰性。支氣管鏡檢查無明確診斷者建議接受CT引導(dǎo)下穿刺或胸腔鏡手術(shù)等方式確診，拒絕者每3個月復(fù)查胸部CT進行隨診。統(tǒng)計VBN聯(lián)合EBUS-GS-TBLB對PPL的診斷情況和并發(fā)癥的發(fā)生情況，并分析ROSE與病理結(jié)果的符合情況。

結(jié) 果

1.3組患者導(dǎo)航完成情況比較：VBN+EBUS-GS-TBLB組患者導(dǎo)航失敗率為6.25%(5/80)，其中1例患者右上葉尖段病變，因支氣管鏡無法到達(dá)靶病灶，在相鄰支氣管行刷檢。VBN+TBLB組患者導(dǎo)航失敗率為11.69%(9/77)，其中1例患者左肺下葉背段病變，因病灶處血管豐富，黏膜觸之易出血，存在出血風(fēng)險，在病灶處行刷檢。EBUS-GS-TBLB組患者導(dǎo)航失敗率為20.00%(16/80)，其中3例患者因支氣管呈瘢痕樣狹窄，且支氣管黏膜廣泛炭沫樣物質(zhì)沉著，考慮出血風(fēng)險高，故未行進一步操作。VBN+EBUS-GS-TBLB組、VBN+TBLB組、EBUS-GS-TBLB組患者導(dǎo)航成功率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(93.8%比88.3%比88.0%，χ2=6.937，P=0.031)，其中VBN+EBUS-GS-TBLB組高于EBUS-GS-TBLB組(χ2=6.632，P=0.010)，而其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3組患者良、惡性病變診斷率比較：支氣管鏡取材結(jié)合病理檢查結(jié)果顯示，VBN+EBUS-GS-TBLB組、VBN+TBLB組、EBUS-GS-TBLB組患者惡性PPL的診斷率分別為90.77%(59/65)、89.10%(49/55)、86.89%(53/61)，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。VBN+EBUS-GS-TBLB組、VBN+TBLB組、EBUS-GS-TBLB組患者良性PPL的診斷率分別為73.33%(11/15)、54.55%(12/22)、63.16%(12/19)，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。VBN+EBUS-GS-TBLB組、VBN+TBLB組、EBUS-GS-TBLB組患者PPL的總診斷率分別為87.50%(70/80)、79.22%(61/77)、81.25%(65/80)，3組間及兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者良、惡性病變診斷率比較(例)

3.VBN+EBUS-GS-TBLB組和EBUS-GS-TBLB組惡性病變患者病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系比較：VBN+EBUS-GS-TBLB組超聲探頭緊鄰病灶的惡性病變患者比例高于EBUS-GS-TBLB組(P<0.05)，其余情況下惡性病變患者比例在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 VBN+EBUS-GS-TBLB組和EBUS-GS-TBLB組惡性病變患者病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系比較[例，(%)]

4.VBN+EBUS-GS-TBLB組不同病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系患者惡性病變診斷率比較：VBN+EBUS-GS-TBLB組不同病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系患者惡性病變診斷率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 VBN+EBUS-GS-TBLB組不同病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系患者惡性病變診斷率比較[例，(%)]

5.3組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較：VBN+EBUS-GS-TBLB組患者發(fā)生氣胸2例(2.5%)，VBN+TBLB組患者發(fā)生氣胸3例(3.9%)，發(fā)生咯血1例(1.3%)；EBUS-GS-TBLB組患者發(fā)生氣胸3例(3.75%)。3組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(H=0.286，P=0.867)。

6.ROSE結(jié)果與病理檢查結(jié)果比較：237例患者的活檢標(biāo)本均行ROSE，最終161例病理診斷為惡性，35例為良性，41例診斷不明確，后兩者均劃分為非惡性。237例患者的ROSE結(jié)果與病理檢查結(jié)果的診斷符合率為82.3%，Kappa值為0.599，ROSE診斷的靈敏度為85.7%(95%CI79.1%～90.5%)，特異度為75.0%(95%CI63.5%～83.9%)，陽性預(yù)測值為87.9%(95%CI81.5%～92.4%)，陰性預(yù)測值為71.3%(95%CI59.9%～80.5%)。見表5。

表5 ROSE結(jié)果與病理檢查結(jié)果比較(例)

討 論

目前PPL良、惡性的診斷依舊給臨床工作帶來很大困擾，隨著電子支氣管鏡技術(shù)的發(fā)展，特別是超聲支氣管鏡在臨床的應(yīng)用，越來越多的研究也聚焦到兩者的對比中，但常規(guī)支氣管鏡對PPL的診斷率較低[11]，超聲支氣管鏡在臨床的應(yīng)用則改變了這一現(xiàn)狀，特別是徑向探頭超聲支氣管鏡(R-EBUS)的應(yīng)用，其通過支氣管鏡工作通道探針末端使用旋轉(zhuǎn)超聲波傳感器有助于PPL的定位，從而提高PPL診斷率[12]。Jacomelli等[13]的研究證實，R-EBUS對PPL的診斷表現(xiàn)出良好的安全特征、較低的并發(fā)癥發(fā)生率及較高的靈敏度，其總體靈敏度為66.7%，在R-EBUS可見的病變中，腫塊的靈敏度為91.7%，結(jié)節(jié)的靈敏度為74.1%，并發(fā)癥主要為氣胸和出血。2004年，Noriaki等[14]設(shè)計了EBUS-GS，其在前瞻性試驗中證實了EBUS-GS診斷PPL的能力。Li等[15]的研究顯示，EBUS-GS-TBLB對PPL的診斷率為74.4%，對惡性病變的診斷率為84.4%，而對良性病變的診斷率為67.4%，并發(fā)癥主要為咯血，這也證實了EBUS-GS-TBLB是一種診斷率更高、并發(fā)癥更少的PPL診斷方式。然而，EBUS無法導(dǎo)航支氣管鏡本身，特別是對于PPL，有8.0%～20.8%的病例無法達(dá)到病變[14]，特別是對于直徑較小的病灶。隨著支氣管外圍分支直徑的縮小，常規(guī)支氣管鏡無法進入周圍肺部區(qū)域，對診斷存在一定的限制[16]。因此，仍需尋求更為準(zhǔn)確的方法來提高超聲支氣管鏡對PPL的診斷率。

虛擬導(dǎo)航技術(shù)主要解決了PPL定位不準(zhǔn)確的問題，可通過規(guī)劃的路徑讓操作者更為順利地取得病理組織，從而縮短操作時間[10]。Ishida等[16]的一項多中心前瞻性研究將199例直徑<30 mm的肺結(jié)節(jié)患者隨機分為VBN組和非VBN組(NVBN組)，結(jié)果顯示，VBN組的診斷率明顯高于NVBN組(80%比67%，P=0.03)。2013年Asano等[17]的前瞻性研究納入了334例PPL患者，使用外徑2.8 mm的UTB，分為VBN組和NVBN組，結(jié)果顯示，VBN組(67.1%)的診斷率高于NVBN組(59.9%)；亞組分析結(jié)果顯示，VBN組右上葉病變的診斷率顯著高于NVBN組(81.3%比53.2%，P=0.004)。Xu等[18]在一項納入115例肺外周結(jié)節(jié)患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，VBN+EBUS組與EBUS組診斷率無明顯差異(83.6%比66.7%，P=0.419)；對病灶大小<20 mm的病變，VBN+EBUS組診斷率高于EBUS組(80.0%比53.6%，P=0.041)；VBN+EBUS組病灶定位時間短于EBUS組[(5.67±2.48)min比(8.65±2.23)min，P=0.015)]，而兩組總檢查時間和并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合以上研究結(jié)果，不難發(fā)現(xiàn)使用VBN對PPL的診斷率似乎并無顯著提高，這與患者病灶大小、病灶性質(zhì)(實性結(jié)節(jié)或磨玻璃結(jié)節(jié))、病灶內(nèi)超聲探頭的位置相關(guān)，但肯定的是，通過有效的規(guī)劃路徑可縮短手術(shù)時間。本研究中，VBN+EBUS-GS-TBLB組、VBN+TBLB組、EBUS-GS-TBLB組對PPL的總診斷率分別為87.5%(70/80)、79.22%(61/77)、81.25%(65/80)，但3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。VBN+EBUS-GS-TBLB組超聲探頭緊鄰病灶的惡性病變患者比例高于EBUS-GS-TBLB組。同時本研究分析影響VBN+EBUS-GS-TBLB組對惡性病變診斷率的因素發(fā)現(xiàn)，不同病灶大小、位置及超聲探頭與病灶位置關(guān)系患者惡性病變診斷率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與本研究納入的患者數(shù)量較少有關(guān)，仍需多中心隨機對照研究進一步證實。

ROSE聯(lián)合診斷PPL的研究越來越受到關(guān)注。Maekura等[19]在一項前瞻性研究中證實，VBN聯(lián)合EBUS對PPL的總診斷率為77.7%，其中對肺癌的確診率為84.2%。以最終病理檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，ROSE的靈敏度為90.6%，特異度為92.3%，陽性預(yù)測值為96.7%，陰性預(yù)測值為80.0%。本研究中，我們也將ROSE結(jié)果與最終病理檢查結(jié)果進行比較，結(jié)果顯示，237例患者的ROSE結(jié)果與病理檢查結(jié)果的診斷符合率為82.3%，ROSE診斷的靈敏度為85.7%，特異度為75.0%，陽性預(yù)測值為87.9%，陰性預(yù)測值為71.3%。ROSE可達(dá)到快速診斷的目的，對于行支氣管鏡檢查的患者評價取材是否滿意、快速明確細(xì)胞學(xué)類型、指導(dǎo)介入操作即后續(xù)標(biāo)本的處理方案均有益處，但ROSE是否可提高支氣管鏡活檢的診斷陽性率仍值得進一步探討。