常見(jiàn)抗腫瘤藥物所致乙型肝炎病毒再激活的診療進(jìn)展

蔡慶賢 羅芳 夏章 陳志杰 龔絲

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)WHO報(bào)道，當(dāng)前全球約有2.57億慢性HBV感染者[1]。約25%的慢性HBV感染者可發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC)，全球每年約有88.7萬(wàn)患者死于HBV感染導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化和HCC[2]。HBV感染的自然病程由病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用決定，通常被劃分為4期，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期[HBV e抗原(HBeAg)陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)慢乙肝)]、免疫控制期[非活動(dòng)HBV表面抗原(HBsAg)攜帶狀態(tài)]和再活動(dòng)期(HBeAg陰性乙肝)[3]。免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率為2%～15%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg清除[4]。宿主的遺傳背景、生活習(xí)慣、免疫狀態(tài)、感染年齡、病毒基因型、病毒復(fù)制狀態(tài)及藥物治療等因素是慢性HBV感染臨床轉(zhuǎn)歸的主要影響因素[3]。當(dāng)患者因其他疾病使用化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPIs)及生物制劑時(shí)，相關(guān)免疫反應(yīng)被抑制，HBV可發(fā)生再激活[5]。早在1975年，Wands等[6]報(bào)道了部分血液腫瘤患者接受化療后出現(xiàn)HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性的現(xiàn)象，并率先提出HBV再激活(HBVr)的概念。但隨著HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA檢測(cè)水平的特異性和敏感性提高，不斷有學(xué)者提出新的觀點(diǎn)[7-8]。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)與肝病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，HBVr可定義為HBsAg陽(yáng)性/乙肝核心抗體(HBcAb)陽(yáng)性或HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性患者接受免疫抑制劑治療或抗腫瘤藥物治療時(shí)，HBV DNA較基線升高>100 IU/ml，或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性[9]。本文主要對(duì)HBVr的發(fā)病機(jī)制、常見(jiàn)導(dǎo)致HBVr的抗腫瘤藥物、HBVr的管理進(jìn)行闡述，探討抗腫瘤治療中HBVr的管理策略。

一、HBVr的發(fā)病機(jī)制

HBV感染后可在宿主肝細(xì)胞核內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)并長(zhǎng)期存在。依據(jù)接受核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期抗病毒治療的CHB患者體內(nèi)HBV動(dòng)態(tài)變化估算，清除HBsAg所需時(shí)間為20.0～52.2年[10-12]；且在HBsAg自發(fā)清除的既往感染者及經(jīng)抗病毒治療后獲得臨床治愈(HBsAg轉(zhuǎn)陰，HBV DNA陰性)的患者肝組織中仍可檢測(cè)出cccDNA[13]。因此，CHB及既往感染HBV的恢復(fù)期人群均存在HBVr的基礎(chǔ)。

宿主的免疫應(yīng)答在對(duì)抗HBV感染中發(fā)揮著重要作用。在HBV感染后，B淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)B細(xì)胞)應(yīng)答不僅可產(chǎn)生乙肝表面抗體(HBsAb)、HBcAb和乙肝e抗體(HBeAb)等針對(duì)不同抗原產(chǎn)物的抗體，且均可通過(guò)抗原呈遞作用輔助CD4+T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)T細(xì)胞)發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。CD4+T細(xì)胞在病毒抗原的作用下分化為輔助性T細(xì)胞，輔助病毒特異性CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)揮抗病毒作用。細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮最重要的直接抗病毒效應(yīng)，可通過(guò)分泌穿孔素和顆粒酶素B直接殺死病毒感染的肝細(xì)胞，也可通過(guò)分泌干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α發(fā)揮抗病毒作用[14]。在正常情況下，大多數(shù)免疫功能良好的成年人可通過(guò)先天免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的協(xié)同作用來(lái)清除病毒，并獲得對(duì)HBV再感染的抵抗力。然而，在慢性HBV感染時(shí)，由于血清和肝組織中持續(xù)產(chǎn)生的HBsAg消耗了大量的特異性T細(xì)胞，從而導(dǎo)致HBV感染者發(fā)生免疫耐受和持續(xù)感染[15]。

依據(jù)HBV復(fù)制、宿主免疫狀態(tài)和肝臟炎癥活動(dòng)情況，Hoofnagle[16]將HBVr病程分為3個(gè)階段，即HBV復(fù)制活躍期、肝功能損傷期和恢復(fù)期。在第一階段，隨著宿主免疫力下降，HBV復(fù)制旺盛，并維持高水平血清HBV DNA。然而，由于宿主免疫功能也受到抑制，炎癥程度通常較低，患者很少出現(xiàn)癥狀。本階段患者外周血可檢測(cè)到HBV DNA較基線顯著上升，或HBV DNA由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)性。在第二階段，由于停用免疫抑制劑或處在化療間隔期，宿主免疫力開(kāi)始恢復(fù)，第一階段復(fù)制產(chǎn)生的大量病毒及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死，伴隨ALT水平升高和臨床癥狀出現(xiàn)，肝功能損傷范圍從輕度肝炎到肝衰竭。在第三階段，通過(guò)抗病毒治療或停止免疫抑制劑治療，肝臟炎癥反應(yīng)自發(fā)停止。見(jiàn)圖1。

圖1 HBVr的病程中HBV DNA、ALT與膽紅素的變化規(guī)律

二、常見(jiàn)導(dǎo)致HBVr的抗腫瘤藥物

早期關(guān)于HBVr的病例報(bào)道主要集中在淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征等非實(shí)體腫瘤患者接受化療后[6]。近年來(lái)，HBVr在實(shí)體腫瘤中的報(bào)道也呈上升趨勢(shì)[17]。2015年，一項(xiàng)面向99位美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)成員的國(guó)際調(diào)查報(bào)告了188例抗腫瘤治療后的HBVr患者，其中88例(46.8%)為淋巴瘤，30例(16.0%)為白血病，17例(9.0%)為乳腺癌，4例(2.1%)為肺癌，4例(2.1%)為HCC，2例(1.1%)為結(jié)腸癌[18]。HBV感染與非霍奇金淋巴瘤(NHL)、HCC發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切，HBV感染者發(fā)生NHL的風(fēng)險(xiǎn)與未感染者相比高出2～3倍[19-20]，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更是高出100倍[21]。在亞太地區(qū)，HBsAg在NHL和HCC中的陽(yáng)性率分別為20%～25%和75%～80%[22-23]。上述兩類(lèi)腫瘤在臨床上常需多種藥物聯(lián)合治療，甚至需聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，因此HBVr更常見(jiàn)。

1.化療藥物：在傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物中，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和蒽環(huán)類(lèi)藥物等抗腫瘤藥物具有抑制淋巴細(xì)胞、TNF-β及IFN-γ等相關(guān)通路作用，從而使抑制病毒的細(xì)胞因子減少，導(dǎo)致HBVr。一項(xiàng)入組3 890例接受各種化療藥物的腫瘤患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在354例HBsAg陽(yáng)性患者中有24例(6.7%)發(fā)生HBVr，其中5-氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、類(lèi)固醇和長(zhǎng)春新堿的使用率明顯高于HBsAg陽(yáng)性而無(wú)HBVr患者[24]。CHOP方案(含阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍等藥物)是淋巴瘤常用的化療方案。1991年，Lok等[25]發(fā)現(xiàn)正在接受化療的NHL患者中，48%的HBsAg陽(yáng)性患者及4%的HBcAb陽(yáng)性患者發(fā)生HBVr，上述患者HBVr相關(guān)肝衰竭的發(fā)生率分別為7%和2%。

2008年一項(xiàng)包括14項(xiàng)拉米夫定預(yù)防HBsAg攜帶者接受化療后HBVr臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，對(duì)照組中HBV的平均再激活率為33%，其中7%患者死亡[26]。多因素分析結(jié)果顯示，男性、年齡較低、基線時(shí)HBV復(fù)制率高(HBV DNA>20 000 IU/ml或HBeAg陽(yáng)性)、皮質(zhì)類(lèi)固醇或利妥昔單抗在內(nèi)的CMT方案及骨髓移植(BMT)等是HBVr的高危因素。在患有相同血液病并接受相同化療方案的患者中，加用糖皮質(zhì)激素使HBVr的發(fā)生率從38%上升至72%，并增加了肝炎和重型肝炎的發(fā)病率[27]。

經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞(TACE)是中晚期HCC的常規(guī)治療手段，該方案常在術(shù)中使用表柔比星和順鉑經(jīng)肝動(dòng)脈對(duì)腫瘤組織進(jìn)行局部灌注。近期一項(xiàng)Meta分析匯總了TACE治療HCC后HBVr的5項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，在656例未接受抗病毒治療而接受TACE治療的HCC患者中，216例(32.9%)出現(xiàn)HBVr[28]。

2.B細(xì)胞單克隆抗體：利妥昔單抗和奧法木單抗是針對(duì)CD20的人源化抗CD20單克隆抗體，目前廣泛用于NHL和慢性淋巴細(xì)胞白血病治療。CD20是B細(xì)胞上的一種細(xì)胞表面標(biāo)記，抗CD20抗體可導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭，隨后B細(xì)胞抗原呈遞功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致特異性抗HBV CD4+T細(xì)胞活化和增殖減少。由于B細(xì)胞在抗HBV的多重免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，抗CD20單克隆抗體治療帶來(lái)的HBVr風(fēng)險(xiǎn)也更加顯著。

自1999年以來(lái)，已有許多HBsAg陽(yáng)性淋巴瘤患者接受含利妥昔單抗治療后出現(xiàn)HBVr的報(bào)道[28-31]。對(duì)于未經(jīng)任何抗病毒治療預(yù)防的HBsAg陽(yáng)性患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療后的HBVr率，僅有很少的回顧性數(shù)據(jù)可用，總體HBVr率為18.2%～80.0%，該類(lèi)患者HBVr一般發(fā)生在輸注利妥昔單抗后數(shù)周至55個(gè)月，相當(dāng)一部分患者發(fā)生在停止治療后數(shù)月，盡管在發(fā)現(xiàn)HBVr后進(jìn)行了抗病毒治療，但急性肝衰竭的致死率仍高達(dá)40%[32-34]。

利妥昔單抗對(duì)既往感染HBV恢復(fù)期患者(HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性)仍有較高的HBVr風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)對(duì)104例淋巴瘤患者的前瞻性研究中，46例HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性患者分別接受包含利妥昔單抗的化療(21例)和不含利妥昔單抗的化療(25例)，結(jié)果顯示，利妥昔單抗治療組HBVr率為23.8%，而對(duì)照組則無(wú)HBVr發(fā)生[35]。多因素分析結(jié)果顯示，男性、HBcAb陰性及利妥昔單抗是HBVr的高危因素。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，HBsAg陰性的淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月累計(jì)HBVr率分別為8.0%、11.2%和25.9%[36]，HBsAb陽(yáng)性是HBVr的保護(hù)因素。鑒于大量HBVr的病例報(bào)道，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求生產(chǎn)企業(yè)自2013年9月起在產(chǎn)品標(biāo)簽上添加“盒裝警告”(最強(qiáng)警告)，以提醒利妥昔單抗和奧法木單抗與HBVr的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性[37]。奧法木單抗與利妥昔單抗通過(guò)類(lèi)似機(jī)制發(fā)揮作用，由于其上市較晚，引起HBVr的報(bào)道相對(duì)較少[38]。

3.ICPIs：如針對(duì)細(xì)胞程序性死亡蛋白1(PD-1)/細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)的抗體(抗PD-1：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等；抗PD-L1：阿替利珠單抗、杜瓦魯單抗和阿維魯單抗等)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)的抗體(抗CTLA4：伊普利單抗和特雷利單抗等)均已被用于各種惡性腫瘤的免疫治療。鑒于ICPIs的作用機(jī)制涉及激活免疫系統(tǒng)，因此其誘導(dǎo)HBVr的風(fēng)險(xiǎn)常被忽視[39]。然而ICPIs給藥后HBVr的病例報(bào)告也日漸增多。較早發(fā)現(xiàn)PD-1單抗治療后發(fā)生HBVr的情況是在Keynote 240研究中，145例接受帕博麗珠單抗治療的患者中6例發(fā)生HBVr[40]。一項(xiàng)來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心的回顧性研究顯示，114例因各種惡性腫瘤接受抗PD-1/PD-L1治療的HBsAg陽(yáng)性患者中，6例(5.3%)在開(kāi)始治療后的18周內(nèi)出現(xiàn)HBVr[41]。Lee等[42]的回顧性分析納入60例接受PD-1抗體治療的晚期不可切除HCC，其中54例同時(shí)接受核苷類(lèi)藥物(Nas)抗病毒治療的患者未出現(xiàn)HBVr，6例未接受抗病毒治療患者中有1例出現(xiàn)HBVr(定義為較基線上升10倍)，認(rèn)為即使HBV DNA高于100 IU/ml，在使用Nas的前提下，也可安全使用ICPIs治療[42]。新加坡國(guó)家癌癥中心一項(xiàng)回顧性研究納入114例接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療的HCC患者，其中62例為HBV攜帶者或既往感染者，隨訪中觀察到6例(9.7%)出現(xiàn)HBVr，其中2例(3.2%)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)[43]?？梢?jiàn)，雖然ICPIs治療有增強(qiáng)免疫的作用，治療過(guò)程中仍可能出現(xiàn)HBVr。需要指出的是，考慮到對(duì)于ICPIs治療過(guò)程中HBVr的擔(dān)憂(yōu)，大部分ICPIs臨床試驗(yàn)均要求患者入組時(shí)HBV DNA低于100或500 IU/ml，并要求慢乙肝患者全程接受NAs抗病毒治療[44-45]。

4.酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)：TKIs是以受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子藥物，可滲透細(xì)胞膜，并靶向腫瘤細(xì)胞和周?chē)鷥?nèi)皮、血管激酶受體的特定部位，阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前已有許多針對(duì)各種酪氨酸激酶的TKIs批準(zhǔn)用于治療各種實(shí)體和血液腫瘤[46]。

2012年Shiba等[47]首先報(bào)道了1例晚期不可切除HCC患者在接受多靶點(diǎn)TKIs(TSU-68)治療過(guò)程中出現(xiàn)HBVr的診療經(jīng)過(guò)。該例患者基線HBsAg陰性，HBcAb及HBsAb均陽(yáng)性，在口服TSU-68 18周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，檢查發(fā)現(xiàn)HBsAg和HBeAg均轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，HBV DNA上升至6.9 log copies/ml，經(jīng)恩替卡韋治療2個(gè)月后肝功能明顯改善[47]。隨著TKIs的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)HBVr的病例報(bào)道也逐漸增多。Yao等[48]回顧性分析了2011年～2017年在臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院附設(shè)醫(yī)院接受TKIs治療的171例HBsAg陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，在10.5個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，共有16例(9.36%)患者出現(xiàn)HBVr(定義為HBV DNA較基線上升10倍，或HBV DNA>105IU/ml且肝功能異常)，其中接受埃羅替尼、吉非替尼、奧西替尼和阿法替尼的患者分別為6例、5例、3例和2例。

使用TKIs后出現(xiàn)HBVr的機(jī)制尚未明確，可能與部分TKIs具有抑制免疫細(xì)胞功能有關(guān)，另外TKIs的脫靶效應(yīng)也可能導(dǎo)致免疫抑制[49-50]。相關(guān)研究結(jié)果表明，治療慢性粒細(xì)胞白血病的伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼等可抑制T細(xì)胞的活化和增殖，阻止祖干細(xì)胞分化為抗原呈遞細(xì)胞，抑制巨噬細(xì)胞功能[49,51-53]。尼羅替尼可抑制Src家族激酶Lck和T細(xì)胞功能，并可抑制CD8+T細(xì)胞增殖和功能[54]。需要注意的是，臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)大部分TKIs存在肝毒性，對(duì)于HBV攜帶者接受TKIs治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝炎活動(dòng)，有時(shí)需依賴(lài)肝臟組織病理檢查結(jié)果輔助診斷。

三、HBVr的管理

由于抗腫瘤藥物治療過(guò)程中HBVr不僅增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，更可能因肝臟不良事件影響腫瘤治療的延續(xù)性而導(dǎo)致病情惡化，抗腫瘤治療過(guò)程中的HBVr與肝毒性也常常給臨床醫(yī)師帶來(lái)困擾。因此，對(duì)于腫瘤患者接受化療、靶向藥物、ICPIs及生物制劑治療過(guò)程中HBVr的提前預(yù)防已達(dá)成一致共識(shí)。

1.抗病毒藥物的選擇：拉米夫定是最早用于抗腫瘤藥物治療相關(guān)HBVr的藥物[55-56]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，化療期間預(yù)防性使用拉米夫定可有效降低87%的HBVr率和70%的再激活相關(guān)死亡率[57]。隨著核苷類(lèi)抗病毒藥物的改進(jìn)，更強(qiáng)效、更低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋成為了慢乙肝治療的一線推薦，這些藥物的使用進(jìn)一步降低了抗腫瘤藥物相關(guān)HBVr的發(fā)生率。

中山大學(xué)腫瘤防治中心林桐榆教授團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)在接受含利妥昔單抗CHOP方案化療的淋巴瘤患者中，恩替卡韋與拉米夫定相比可進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝炎、HBVr和化療中斷的發(fā)生率[58]。一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共593例患者的Meta分析結(jié)果顯示，與拉米夫定相比，恩替卡韋可進(jìn)一步降低71%的HBVr風(fēng)險(xiǎn)與89%的HBV相關(guān)肝炎風(fēng)險(xiǎn)[58]。因此，各大指南均推薦使用恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋等一線核苷類(lèi)乙肝抗病毒藥物來(lái)預(yù)防抗腫瘤藥物相關(guān)HBVr[9,59-61]。

2.適應(yīng)證與療程：由于cccDNA的長(zhǎng)期存在，任何HBV的慢性感染者和既往感染者均存在HBVr基礎(chǔ)。臨床上通常通過(guò)檢測(cè)HBsAg、HBcAb和HBV DNA來(lái)區(qū)分現(xiàn)癥感染與既往感染[9]。由于不同的抗腫瘤藥物對(duì)免疫抑制的程度不同，因此對(duì)不同患者采用不同抗腫瘤藥物后HBVr的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，并因此給予不同療程的推薦[62]。

HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)盡早在開(kāi)始使用抗腫瘤藥物前(通常為1周)或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療[58,61,63]；HBsAg陰性、HBcAb陽(yáng)性，若HBV DNA陽(yáng)性患者，也需進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[59]；HBsAg陰性、HBcAb陽(yáng)性，若HBV DNA陰性患者，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療[59,64]；HBsAg陰性、HBcAb陽(yáng)性患者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體進(jìn)行治療，HBVr風(fēng)險(xiǎn)高，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[9,38,59]。見(jiàn)圖2。

圖2 依據(jù)HBV感染狀態(tài)與接受抗腫瘤藥物種類(lèi)進(jìn)行HBVr風(fēng)險(xiǎn)分層管理

對(duì)于抗腫瘤治療患者，NAs的使用時(shí)間卻存在爭(zhēng)議。一般建議在治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)或丙酚替諾福韋(TAF)治療6～12個(gè)月[9,60-61]。對(duì)于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個(gè)月后方可考慮停用Nas。表1為不同指南關(guān)于接受抗腫瘤治療的慢乙肝患者的抗病毒治療療程推薦。

表1 不同指南關(guān)于接受抗腫瘤治療的慢乙肝患者的抗病毒治療療程推薦

需要指出的是，NAs停用后可能會(huì)出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，不管抗病毒治療多長(zhǎng)時(shí)間，停藥后均應(yīng)定期隨訪，期間每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV DNA，已發(fā)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)考慮再次給予抗病毒治療。

四、展望

隨著新型抗腫瘤藥物的上市，臨床上將面臨越來(lái)越多的抗腫瘤藥物相關(guān)HBVr的問(wèn)題。由于抗病毒治療的進(jìn)步，越來(lái)越多的慢乙肝患者可能獲得臨床治愈。對(duì)于HBsAg陰性的既往感染者，當(dāng)合并腫瘤性疾病需接受抗病毒治療時(shí)，如何預(yù)防HBVr將是未來(lái)需要重點(diǎn)面對(duì)的問(wèn)題。