常見抗腫瘤藥物所致肝血管損害的臨床特點(diǎn)及診治進(jìn)展

曾濤 崇雨田 李新華

藥物性肝損傷(DILI)是指暴露于各種人工合成或天然物質(zhì)，包括各種藥物、毒物、保健品及其代謝產(chǎn)物、輔料等所引起的肝損傷。國外報道DILI發(fā)病率為2.7～19.1/10萬人[1]，而我國DILI發(fā)病率可能高達(dá)24.0/10萬人[2]。隨著腫瘤發(fā)病率逐年增加，臨床抗腫瘤藥物的廣泛使用，DILI發(fā)病率也逐漸升高。我國最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，由抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物所致的DILI占6.08%[3]。DILI模式根據(jù)靶細(xì)胞受損類型可大致分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型。肝血管損傷型相對少見，易被忽視，主要類型包括肝竇阻塞綜合征(SOS)/肝小靜脈閉塞癥(VOD)、肝紫癜(PH)、巴德-基亞里綜合征(BCS)、結(jié)節(jié)性再生性增生(NRH)、特發(fā)性非硬化性門靜脈高壓(INCPH)等[4]。肝血管損害的臨床表現(xiàn)差異大，可從完全無癥狀到肝功能衰竭，典型臨床表現(xiàn)主要為門靜脈高壓癥候群，如食管胃底靜脈曲張、上消化道出血、腹腔積液、脾臟增大等。為提高臨床醫(yī)師對抗腫瘤藥物所致肝血管損害的認(rèn)識，本文主要介紹常見抗腫瘤藥物所致肝血管損害的臨床特點(diǎn)及診治研究最新進(jìn)展。

一、引起肝血管損害的常見抗腫瘤藥物

常見的抗腫瘤藥物包括傳統(tǒng)化療藥物、靶向抗癌藥物、免疫治療藥物等。目前的研究已發(fā)現(xiàn)多種傳統(tǒng)化療藥物，如放線菌素D、合成類固醇、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等均可導(dǎo)致肝血管損害[4]。常見導(dǎo)致肝血管損害的藥物及毒物見表1。

表1 常見導(dǎo)致肝血管損害的藥物及毒物*

二、藥物所致肝血管損害的主要機(jī)制

目前藥物所致肝血管損害具體機(jī)制尚不完全清楚。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)是藥物性血管損害的關(guān)鍵靶點(diǎn)。經(jīng)口服或靜脈給藥的藥物大多通過肝臟代謝，通過門靜脈或肝動脈匯集于肝竇，且游離型藥物尚可進(jìn)入竇周隙(Disse間隙)，使LSEC兩側(cè)均暴露于高血藥濃度中。LSEC因藥物或毒素而損傷和脫落，導(dǎo)致肝竇流出道和下游肝小靜脈阻塞，這是SOS/VOD的早期變化，其中LSEC谷胱甘肽耗竭可能起重要作用[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LSEC更早的變化是通過上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白(MMP)-9和MMP-2的表達(dá)從而使一氧化氮(NO)表達(dá)減少，加重局部血流紊亂，MMP-9可降解Disse間隙的細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致LSEC壞死脫落，阻塞肝竇，從而導(dǎo)致小葉中央缺血壞死；而NO能強(qiáng)烈抑制MMP的合成[6]。此外，LSEC受損，組織因子釋放，可激活外源性凝血途徑，同時纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)一步加重肝血竇阻塞[7]。

LSEC損傷若未能及時修復(fù)，可引起肝臟非均質(zhì)性灌注損害(LHP)。LHP是指由于LSEC受損，導(dǎo)致肝臟灌注受損部位出現(xiàn)肝萎縮或細(xì)胞凋亡，而保留灌注的區(qū)域出現(xiàn)反應(yīng)性增生，即NRH。LHP可進(jìn)一步引起肝門靜脈硬化、不完全分隔性肝硬化、NRH和部分結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化。LSEC另一種結(jié)局是損傷快速消退，包括肝竇腔隙阻塞碎屑的清除及肝竇內(nèi)皮祖細(xì)胞(LSEPC)對LSEC完整性的修復(fù)。LSEPC主要來源于骨髓，對LSEC的修復(fù)起關(guān)鍵作用，外源性毒物或藥物可選擇性抑制骨髓和循環(huán)中的LSEPC，而在接受根除放療或化療處理時，骨髓LSEPC則受到全面的抑制，最終影響LSEC的修復(fù)[5]。藥物所致肝血管損害的機(jī)制尚有氧化應(yīng)激、炎癥損傷、肝纖維化、血小板功能改變、遺傳易感性等，仍待進(jìn)一步研究。

三、抗腫瘤藥物所致肝血管損害的臨床特點(diǎn)及診療進(jìn)展

1.SOS/VOD：SOS是一種肝血管疾病，其特征是肝小葉中央?yún)^(qū)明顯的竇性充血和出血性壞死，而肝中、大靜脈通暢，中央和小葉下肝靜脈因內(nèi)皮下水腫和纖維化而出現(xiàn)非血栓性閉塞。SOS最初主要見于攝入富含雙稠吡咯生物堿(PA)植物的人群和病牛等，因肝臟病理可見肝小葉中央靜脈和小靜脈閉塞，故又稱VOD。隨著各種化療藥物問世，腫瘤化療藥物所致的SOS報道逐漸增多，尤其多見于以“白消安、環(huán)磷酰胺”為主的骨髓造血干細(xì)胞移植(HSCT)前進(jìn)行的“預(yù)處理”或“誘導(dǎo)緩解”方案，因此SOS/VOD被認(rèn)為是HSCT的一種常見并發(fā)癥[8]。

(1)發(fā)病情況及臨床特點(diǎn)：因SOS/VOD診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，各地報道的發(fā)病率差異較大。近期一項基于西方國家多項研究的Meta分析結(jié)果顯示SOS/VOD總發(fā)生率為15%[9]；韓國SOS/VOD總發(fā)生率在成人中為7.8%～8.9%，兒童中為14.0%[7]；我國尚缺乏相關(guān)報道。

SOS/VOD患者臨床表現(xiàn)多無特異性，可完全沒有癥狀，數(shù)天至數(shù)周內(nèi)自發(fā)消退或發(fā)展至肝功能、多器官功能衰竭而死亡。特征性臨床表現(xiàn)多與門脈高壓相關(guān)，表現(xiàn)為因液體潴留導(dǎo)致體重增加、對利尿劑反應(yīng)差、伴或不伴腹腔積液、壓痛性肝腫大和黃疸[10]。根據(jù)McDonald分級標(biāo)準(zhǔn)，SOS/VOD大致可分為輕度、中度、重度[4]：輕度多為自限性，無需特殊處理；中度指經(jīng)利尿劑及鎮(zhèn)痛藥物治療后可完全治愈；重度指需要治療、患者死亡或治療超過100天后仍未見好轉(zhuǎn)。

(2)診斷：目前關(guān)于SOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究大多集中在HSCT相關(guān)SOS/VOD。我國學(xué)者于2017年提出“南京標(biāo)準(zhǔn)”，其主要應(yīng)用于吡咯生物堿相關(guān)的肝竇阻塞綜合征(PA-HSOS)診斷[11]。而對于HSCT后SOS/VOD的診斷尚缺乏特異性指標(biāo)，多基于臨床特征。目前主要根據(jù)修正的西雅圖標(biāo)準(zhǔn)和巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[8]，這兩種診斷系統(tǒng)確定了SOS/VOD診斷的臨床特征，但敏感性和特異性還不明確。隨著對SOS/VOD的認(rèn)識及影像學(xué)的發(fā)展，既往的標(biāo)準(zhǔn)已不再適用，因此2016年歐洲血液與骨髓協(xié)會(EBMT)修訂了SOS/VOD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將SOS/VOD分為經(jīng)典SOS/VOD(HSCT后≤21天)和晚發(fā)SOS/VOD(HSCT后>21天)[12]，并基于疾病進(jìn)展速度、膽紅素水平、肝功能、腎功能和體重增加情況5個指標(biāo)，將SOS/VOD分為輕度、中度、嚴(yán)重和極重度4個等級。韓國一項多中心回顧性研究結(jié)果顯示，輕、中、重度SOS/VOD患者的100天死亡率分別為8.3%、8.0%和2.7%，而極重度患者的100天死亡率為36.7%[13]。以上結(jié)果均提示，及時對患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，防止其進(jìn)入極重度，對患者預(yù)后具有重大影響。詳細(xì)診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 SOS/VOD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(3)防治措施

①識別危險因素：常見的危險因素包括既往肝病病史、既往SOS/VOD病史、目前正在進(jìn)行實(shí)體癌治療(特別是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移)、術(shù)前血小板計數(shù)低、術(shù)前γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及ALT水平異常、女性、化療結(jié)束與肝切除之間的間隔時間短等[4,14]。早期識別高危因素對SOS/VOD的預(yù)防有重要作用，及時停用SOS/VOD相關(guān)的非必要藥物或降低HSCT前“骨髓根除”方案強(qiáng)度或選擇SOS/VOD風(fēng)險較低的方案可能減少SOS/VOD的發(fā)生，但需同時平衡抗腫瘤治療的療效。

②疾病監(jiān)測與支持治療

a.疾病監(jiān)測：HSCT后SOS/VOD的標(biāo)準(zhǔn)治療策略側(cè)重于支持性護(hù)理措施，包括充分的液體和鈉平衡及避免使用肝毒性、腎毒性藥物。臨床監(jiān)測貫穿整個HSCT過程，以便及時發(fā)現(xiàn)癥狀和體征的變化，如黃疸、肝臟腫大、體重增加、腹腔積液等[10]。意大利骨髓移植小組為此制定了一套適用于疑似或已證實(shí)SOS/VOD患者的詳細(xì)操作流程圖和動態(tài)監(jiān)測工具[15]。

b.支持治療：支持治療方面包括維持機(jī)體水鈉平衡、營養(yǎng)支持、評估出血風(fēng)險、治療敗血癥及器官衰竭、心理社會支持。

③藥物治療

a.去纖苷：其為美國和歐盟唯一批準(zhǔn)用于HSCT相關(guān)嚴(yán)重SOS/VOD的藥物。目前已完成的一項前瞻性Ⅲ期研究已證實(shí)去纖苷可降低SOS/VOD高危患兒的發(fā)生率[16]；成人患者中，尚缺乏前瞻性研究報道，但一些回顧性研究結(jié)果表明，接受去纖苷預(yù)防治療的患者SOS/VOD發(fā)生率更低[17-18]。近期一項Meta分析結(jié)果顯示，無論患者是否合并器官功能衰竭，接受去纖苷治療對兒童及成人患者均有明顯的生存獲益[19]。

b.抗凝治療：抗凝治療是我國PA-HSOS的主要治療方法。近期的一項多中心回顧性研究分析了249例PA-HSOS患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果證實(shí)抗凝治療可使輕度或中度PA-HSOS患者臨床獲益，但在重癥或極重癥患者中效果較差，考慮可能為肝功能惡化的不利影響抵消了抗凝治療的積極作用[20]。國內(nèi)一些小樣本報道也肯定了抗凝治療在PA-HSOS中的作用，因此我國的專家共識建議對于存在腹腔積液、黃疸等表現(xiàn)的急性期/亞急性期患者應(yīng)盡早開始抗凝治療，抗凝治療并不會增加患者出血風(fēng)險[20-21]。然而，目前仍缺乏大樣本的前瞻性隨機(jī)對照試驗證明其確切效果。國外有關(guān)抗凝治療的研究多基于HSCT后的SOS/VOD。一項大型Meta分析結(jié)果顯示，使用普通肝素或低分子量肝素防治SOS/VOD并無獲益，反而增加了患者出血風(fēng)險[22]，因此對于HSCT后SOS/VOD多不建議予以肝素預(yù)防[8,10]。

c.熊去氧膽酸(UDCA)：UDCA為親水膽汁酸，可減輕肝臟毒性，目前其在SOS/VOD中的應(yīng)用證據(jù)尚不充分。一些更早的前瞻性隨機(jī)試驗結(jié)果提示UDCA可降低SOS/VOD的發(fā)生率，而一些研究則認(rèn)為沒有影響；隨后的一項Meta分析綜合分析了既往臨床隨機(jī)研究結(jié)果，表明接受UDCA的患者SOS/VOD風(fēng)險降低[22]?；诖?，EBMT推薦，對于SOS/VOD高風(fēng)險患者，可根據(jù)病情嘗試UDCA治療[23]。

d.類固醇類藥物：目前尚缺乏類固醇類藥物的前瞻性隨機(jī)對照試驗，既往的一些研究結(jié)果提示高劑量甲潑尼龍對兒童重度SOS/VOD可能有效，國外的指南因此推薦可嘗試將甲潑尼龍用于VOD/SOS的治療[24]，但需注意感染相關(guān)并發(fā)癥。

e.其他藥物：既往用于治療HSCT后SOS/VOD的藥物包括前列腺素E1、己酮可可堿、組織型纖溶酶原激活劑、N-乙酰半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ等，目前研究認(rèn)為上述藥物多無明顯獲益[8-9，25]。

2.肝紫癜(PH)與肝竇擴(kuò)張：PH是一種相對罕見的肝臟良性病變，病理組織可見灶狀擴(kuò)張的肝竇，伴肝竇網(wǎng)狀支架塌陷，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞缺失，代之以多個充滿血液的囊腔，從直徑小于1毫米到幾厘米不等[25]，因肝臟大體呈紫藍(lán)色或紅色，故命名為PH。目前研究認(rèn)為其病因可能涉及3個方面[26]：(1)藥物相關(guān)因素；(2)自身免疫機(jī)制相關(guān)因素；(3)感染相關(guān)因素。目前常見的抗腫瘤藥物如類固醇類藥物、他莫昔芬、甲氨蝶呤、硫嘌呤、硫唑嘌呤、砷劑等均可引起PH。相比之下，肝竇擴(kuò)張無特異性，所有引起肝臟血流改變的疾病均可見肝竇擴(kuò)張，臨床上幾乎所有常規(guī)穿刺活檢組織均可見輕微的肝竇擴(kuò)張。

(1)臨床特點(diǎn)及診斷：PH的臨床起病隱匿，多無癥狀或表現(xiàn)為原發(fā)疾病的特征，大多在尸檢或術(shù)中發(fā)現(xiàn)。肝臟腫大、腹腔積液、肝功能異常、黃疸為其常見的臨床表現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)非特異性癥狀，如發(fā)熱、納差、腹脹、腹痛等。少數(shù)患者可出現(xiàn)門脈高壓、肝肺綜合征、肝破裂等嚴(yán)重情況，嚴(yán)重的腹痛多因肝臟破裂出血所致，可危及生命。

PH的診斷通常較困難，極易漏診、誤診。大多數(shù)患者疾病發(fā)展至彌漫性病變或嚴(yán)重并發(fā)癥時才被發(fā)現(xiàn)。診斷主要依靠影像學(xué)檢查及肝臟組織病理檢查。肝臟超聲檢查可見肝臟腫大、不均勻低回聲、假性囊腫，CT主要表現(xiàn)為多發(fā)不規(guī)則低密度病灶，增強(qiáng)CT掃描肝臟表現(xiàn)為不均一密度，在動脈期和靜脈期分別表現(xiàn)為向心性強(qiáng)化及離心性強(qiáng)化。肝臟組織病理檢查符合PH的病理表現(xiàn)是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

(2)防治:PH無特殊治療方法，重點(diǎn)在于早診斷，特別是術(shù)前診斷，有助于避免非必要的手術(shù)或活檢，防止嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝功能衰竭、肝臟破裂等。一旦確診，應(yīng)停用引起PH的相關(guān)藥物，并進(jìn)行對癥處理。

3.BCS：BCS被定義為由各種原因所致的從肝小靜脈到下腔靜脈和右心房交界處的任何水平的開放性肝靜脈流出阻塞[27]，可引起肝后性門靜脈和下腔靜脈高壓，最終導(dǎo)致淤血性肝硬化。BCS大多為原發(fā)性，繼發(fā)性占比不足1%[28]。大靜脈阻塞似乎沒有特定的病因，為多因素、多種機(jī)制參與的復(fù)雜過程。其機(jī)制主要與患者凝血功能異常相關(guān)。國外研究結(jié)果提示，88%的患者存在血栓形成前狀態(tài)[28]。而常見的抗腫瘤藥物，如鉑類、蒽環(huán)類藥物、合成類固醇、他莫昔芬等均可影響機(jī)體凝血功能[29]，與深靜脈栓塞有密切聯(lián)系。

(1)發(fā)病情況及臨床特征:不同地區(qū)報道BCS的發(fā)病率差異較大，國外報道BCS的發(fā)病率為0.17～0.87/100萬人[30-31]。我國發(fā)病率約為0.88/100萬人，其中70%來自江蘇、山東、河南和安徽4省[32]。BCS臨床表現(xiàn)差異大，可完全無癥狀，也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。臨床表現(xiàn)主要為門脈高壓及下腔靜脈高壓癥候群，如腹痛、肝臟腫大、腹腔積液、腹壁及下肢靜脈曲張等。主要臨床特征與靜脈阻塞的部位、數(shù)量、起病方式、年齡、地理位置等相關(guān)。西方國家BCS患者通常為急性起病，而東方國家通常起病緩慢，約15%的患者完全無癥狀[33]。暴發(fā)性肝衰竭多見于肝靜脈3支同時阻塞。臨床上，BCS可簡單分為無癥狀期(AP)和癥狀期(SP)，SP可進(jìn)一步分為慢性SP和急性SP，前者指伴有明顯的門脈高壓癥狀和肝功能保留，后者以肝功能衰竭為特征[34]。根據(jù)肝靜脈阻塞部位，可分為下腔靜脈型、肝靜脈型和混合型。我國以混合型為主(63%)，下腔靜脈型、肝靜脈型分別占6%和31%[33]。

(2)診斷:由于BCS發(fā)病率低，部分起病隱匿，多以下肢靜脈曲張、下肢水腫、皮膚潰瘍等非特異性表現(xiàn)為主，臨床醫(yī)師對BCS往往診斷不足，大多數(shù)患者從癥狀出現(xiàn)到診斷為BCS的時間延遲了6個月[35]。BCS診斷主要依靠影像學(xué)檢查，多普勒血管超聲檢查是主要篩查手段，聯(lián)合計算機(jī)斷層掃描靜脈成像(CTV)、MRI可提高其診斷的準(zhǔn)確率，數(shù)字減影血管造影(DSA)是診斷BCS的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，血液學(xué)檢查也是BCS綜合檢查的重要組成部分。國外研究結(jié)果顯示，70%患者可見凝血功能異常，包括Ⅳ因子和Ⅴ因子、抗凝脂抗體、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等水平異常，20%患者可發(fā)現(xiàn)至少兩種基礎(chǔ)疾病[36]。

(3)治療:BCS治療可概括為兩個方面：抗凝與肝靜脈減壓。

a.抗凝:西方BCS患者往往存在血液高凝，因此歐洲肝臟研究協(xié)會建議BCS終身抗凝[4]，而我國患者多為介入、手術(shù)治療的輔助方式。

b.肝靜脈減壓:主要包括血管內(nèi)介入治療及外科手術(shù)治療。血管內(nèi)介入治療的目的主要是緩解靜脈流出道阻塞，包括血管成形術(shù)、TIPS和溶栓術(shù)。血管成形術(shù)可恢復(fù)BCS患者肝臟的生理血流量，是目前BCS首選治療方法[28]。TIPS主要適用于肝靜脈廣泛閉塞、血管成形術(shù)后效果欠佳或反復(fù)再次閉塞及肝移植過渡性治療。BCS導(dǎo)管內(nèi)溶栓相對少見，可用于支架內(nèi)血栓形成或急性BCS。

4.NRH：NRH是肝臟血流灌注變化異常所致的一種較為罕見的肝臟良性增生性病變。NRH病因尚不明確，與多種藥物或毒物暴露及多種系統(tǒng)性疾病(如骨髓和淋巴增生性疾病)、自身免疫性疾病(如多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、感染性疾病(如HIV感染等)有關(guān)[37]。在抗腫瘤藥物所致的血管損害中，臨床多見于奧沙利鉑化療的患者，其他藥物如巰唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、曲妥珠單抗、鉑類等藥物亦可引起NRH。目前認(rèn)為其機(jī)制為肝細(xì)胞對血管損傷的一種代償性反應(yīng)[38]。一項國外的研究結(jié)果顯示，NRH的總體發(fā)生率為0.26%～0.72%[39]。

(1)臨床特點(diǎn)與診斷:NRH起病隱匿，早期往往無任何癥狀，中晚期多表現(xiàn)為INCPH，常見癥狀為血小板減少、腹腔積液、食管靜脈曲張、脾臟增大等。診斷NRH十分困難，實(shí)驗室檢查及肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果多無特異性，影像學(xué)結(jié)果可表現(xiàn)為小于1毫米到數(shù)厘米的彌漫性小結(jié)節(jié)或局灶性腫塊[40]，常被誤認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移瘤。肝臟組織學(xué)檢查是NRH診斷的基礎(chǔ)，但由于NRH病變輕微，即使經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)生也易漏診[38]。因此，臨床上對于存在門靜脈高壓但無肝纖維化的患者應(yīng)高度懷疑NRH。NRH預(yù)后取決于是否合并門脈高壓、相關(guān)的全身性疾病和增生性結(jié)節(jié)破裂的風(fēng)險。

(2)治療:藥物性NRH治療的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)并及時停藥，停藥后NRH可消退或停止進(jìn)展。NRH目前無特異性的治療方式，臨床治療主要是針對門靜脈高壓及其合并癥。

5.INCPH：其為一組異質(zhì)性疾病，其共同特點(diǎn)是存在門靜脈高壓，但無肝硬化，是一種較罕見的肝血管疾病。由于病因及組織學(xué)上的異質(zhì)性，INCPH既往又稱為特發(fā)性門靜脈高壓、非肝硬化門靜脈纖維化、良性肝內(nèi)門靜脈高壓癥、阻塞性門靜脈血管病等。由于既往命名混亂且具有一定局限性，如疾病早期患者往往不存在門脈高壓，同時門靜脈血栓形成是病程中常見的并發(fā)癥，而在臨床診斷過程中，通常排除了上述情況。另外，INCPH還可與一些已知疾病(如脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等)共存，臨床通常缺乏準(zhǔn)確認(rèn)識。因此，最近De Gottardi等[41]提出了有關(guān)INCPH的新術(shù)語，即門竇血管疾病(PSVD)。PSVD診斷強(qiáng)調(diào)組織學(xué)改變，涵蓋了INCPH、閉塞性門靜脈病變和NRH等疾病，其是否能廣泛應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步驗證。

目前INCPH病因仍不明確，包括感染性、免疫紊亂、藥物與毒物損害、血液高凝狀態(tài)等，常見可引起INCPH的抗腫瘤藥物包括奧沙利鉑、甲氨蝶呤、巰唑嘌呤、砷劑等[42]。在西方國家NRH是INCPH最常見的病理表現(xiàn)，除此之外，INCPH涉及的病理變化還有閉塞性門靜脈病變、肝竇擴(kuò)張、中央靜脈擴(kuò)張等。由于既往命名不統(tǒng)一，尚缺乏可信的流行病學(xué)資料。

(1)臨床特點(diǎn)及診斷：INCPH前期可無任何門靜脈高壓表現(xiàn)，典型表現(xiàn)主要以門靜脈高壓所致的無癥狀性上消化道出血反復(fù)發(fā)作、門靜脈血栓形成、脾臟增大、脾功能亢進(jìn)、靜脈曲張為主，少數(shù)可出現(xiàn)肝肺綜合征。我國的一項單中心回顧性研究結(jié)果顯示，INCPH臨床表現(xiàn)以脾臟增大(91.3%)、脾功能亢進(jìn)(68.9%)多見，有靜脈曲張及靜脈曲張出血史的患者分別為57.0%和22.2%，半數(shù)以上患者因脾功能亢進(jìn)而出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常(白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少)[43]。與肝硬化相比，其肝功能多正常，腹腔積液、黃疸等肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)很少見，遠(yuǎn)期預(yù)后也優(yōu)于肝硬化。此外，INCPH常合并門靜脈血栓。

INCPH尚無明確特異診斷方法，主要為排除性診斷，當(dāng)無特殊臨床陽性表現(xiàn)時，需行肝臟組織病理檢查排除肝硬化可能。INCPH診斷要點(diǎn)包括以下4項[4]：(1)臨床表現(xiàn)符合門靜脈高壓相關(guān)癥候群，如上消化道出血、脾臟增大、貧血等；(2)門靜脈與肝靜脈通暢，肝功能通常正常；(3)排除肝硬化及BCS、門靜脈血栓等其他非肝硬化門靜脈高壓癥；(4)INCPH組織學(xué)表現(xiàn)。肝臟組織病理檢查可協(xié)助INCPH診斷，2019年國際肝臟病理學(xué)研究學(xué)組將INCPH病理學(xué)改變歸納為門靜脈狹窄、門靜脈疝、匯管區(qū)高度血管化、門脈周圍血管異常4種類型[44]。由于以上病理特征非INCPH特有，臨床上需排除其他相關(guān)繼發(fā)性因素，如肝外門靜脈閉塞癥(EHPVO)等。INCPH肝靜脈壓力梯度(HVPG)多無異常或輕度升高，對有門脈高壓臨床癥狀但HVPG<10 mmHg的慢性肝病患者，需常規(guī)排除PSVD[45]。

(2)治療：目前對于INCP的治療尚處于探索階段，對于門靜脈高壓，可遵循肝硬化門脈高壓指南管理策略；對已發(fā)生食管胃底靜脈曲張膜破裂出血的患者，應(yīng)積極搶救、糾正休克、予以液體復(fù)蘇等，同時予以藥物止血，包括生長抑素、特利加壓素等，并及時行內(nèi)鏡下止血或行TIPS治療。非選擇性β受體阻滯劑(卡維地洛等)和胃鏡套扎治療可應(yīng)用于食管胃底靜脈曲張二級預(yù)防。對僅有內(nèi)鏡下輕微食管胃底靜脈曲張患者，一般不主張積極處理，僅需密切隨訪即可。

綜上所述，抗腫瘤藥物在臨床治療中導(dǎo)致的相關(guān)肝血管損害并不少見，早發(fā)現(xiàn)、早處理是臨床診治抗腫瘤藥物所致肝血管損害的關(guān)鍵。由于其臨床表現(xiàn)較為隱匿、診斷較困難而易耽誤病情，因此需要我們在臨床工作中加深認(rèn)識、提高警惕。隨著新型和靶向抗腫瘤治療藥物的出現(xiàn)，監(jiān)測相關(guān)肝毒性對于及早診治肝血管損害和提高腫瘤治療療效的重要性日益突出?？鼓[瘤藥物所致肝血管損害的具體發(fā)病機(jī)制及特異診斷方法仍有待進(jìn)一步研究，但提高我們的臨床認(rèn)識水平，盡早識別不同抗腫瘤藥物所致肝血管損害的臨床表現(xiàn)，對于早診、早治具有至關(guān)重要的價值。