2型糖尿病合并高血壓的危險因素及其列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建*

森 干，李永生，孫方旭，鄧 寧

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)工程技術(shù)學(xué)院，烏魯木齊 830011；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子 832000；3.新疆醫(yī)科大學(xué)健康管理學(xué)院，烏魯木齊 830011；4.浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院，杭州 310000)

目前，糖尿病已成為繼惡性腫瘤、心腦血管疾病之后嚴(yán)重威脅人類健康的慢性病,現(xiàn)已成為第九大死亡原因[1]。作為過早死亡的主要原因，糖尿病與許多大血管并發(fā)癥有關(guān)，根據(jù)第9國際糖尿病聯(lián)盟全球糖尿病地圖顯示，心血管疾病為主要表現(xiàn)的糖尿病大血管并發(fā)癥，仍是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)主要的死亡原因[2]。與未患糖尿病者比較，糖尿病患者心血管疾病死亡率是非糖尿病者的2倍[3]。作為心血管疾病的另一個主要危險因素的高血壓，卻與T2DM密切相關(guān)，近2/3的T2DM患者受到高血壓(DH)的影響[4]。T2DM患者動脈血壓升高會增加微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率[5]。相關(guān)研究表明，與非糖尿病血壓正常者比較，這2個主要危險因素的共存將會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加4倍[6]。另外,T2DM合并DH患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險更高,增加了家庭與社會的負(fù)擔(dān)[5-7]。因此，迫切需要尋找DH的危險因素，通過早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和控制血壓有望降低心血管疾病并發(fā)癥發(fā)生率。本研究通過分析DH患者的危險因素構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，以期能有效為T2DM患者血壓的管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年4月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的T2DM患者3 527例作為研究對象，按3∶1的比例分為訓(xùn)練組(2 646例，75.0%)與驗證組(881例，25.0%)。3 527例患者的診斷均依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017)》[8]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，高血壓的診斷依據(jù)《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[9]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡大于或等于18歲；(2)病程大于或等于1年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)資料不全；(2)肝、腎功能異常；(3)繼發(fā)性高血壓。

1.2 方法

(1)一般資料：收集患者年齡、性別、身高、體重、糖尿病持續(xù)時間等資料。(2)生化資料：采集患者入院第2天空腹血樣，測量總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清蛋白(GSP)、甘油三脂(TG)、肌酐等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

3 527例T2DM患者中非高血壓患者1 491例(無DH組)，高血壓患者2 036例(DH組)。兩組患者性別、年齡、TC、LDL、BMI、糖尿病病程、肌酐、HbA1c、GSP、尿蛋白發(fā)生情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 DH的危險因素

年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白為DH的危險因素。見圖1、表2。

A：12個臨床特征的系數(shù)曲線；B：Lasso回歸10倍交叉驗證選擇最合適的臨床特征。圖1 使用Lasso二元logistic回歸模型篩選變量

表2 多因素logistic回歸模型分析(n=2 646)

2.3 個性化預(yù)測模型

年齡、糖尿病病程、LDL、BMI、尿蛋白為發(fā)生DH的獨立風(fēng)險因素納入并成功構(gòu)建列線圖模型。見圖2。每個變量均被分配一個特定的分?jǐn)?shù)，所有變量的分?jǐn)?shù)相加的總分便對應(yīng)著發(fā)生DH風(fēng)險的概率。

圖2 DH風(fēng)險預(yù)測列線圖

2.4 模型的區(qū)分度

訓(xùn)練組預(yù)測列線圖的AUC為0.815(95%CI：0.80～0.83)。見圖3A；通過驗證組數(shù)據(jù)集進行驗證，DH列線圖預(yù)測模型的AUC 為0.809(95%CI：0.779 8～0.837 5)，見圖3B。此外，驗證組預(yù)測列線圖的AUC較訓(xùn)練組僅降低0.006，說明預(yù)測模型在訓(xùn)練組和驗證組患者均具有良好的區(qū)分度。

A：訓(xùn)練組；B:驗證組。圖3 DH風(fēng)險的ROC曲線

2.5 模型的準(zhǔn)確性

在訓(xùn)練組和驗證組中DH列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線均顯示預(yù)測結(jié)果與觀測結(jié)果吻合良好。見圖4。其Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗同樣顯示模型不顯著(P>0.05)，說明模型與觀測數(shù)據(jù)擬合良好。

A：訓(xùn)練組；B:驗證組。圖4 預(yù)測DH風(fēng)險的列線圖校準(zhǔn)曲線

2.6 模型的臨床實用性

列線圖的決策曲線分析(DCA)結(jié)果見圖5。決策性曲線顯示，如果患者的閾值概率大于1%，使用列線圖預(yù)測發(fā)生DH風(fēng)險的凈收益更高，因此，在廣泛的備選閾值概率中表明，該模型是一個很好的評估工具。

A：訓(xùn)練組；B:驗證組；灰色虛線代表模型，藍線表示所有樣本均為陽性，患者均被干預(yù)；紅線表示所有樣本均為陰性，患者均未被干預(yù)。圖5 DH列線圖預(yù)測模型決策性曲線

3 討 論

目前，國內(nèi)大量流行病學(xué)研究表明，DH是最常見的臨床情況，患病率達 40%～60%[16-17]。國外有關(guān)資料顯示，T2DM患者高血壓患病率為40%～80%[18]。本研究結(jié)果顯示,T2DM患者高血壓患病率為55.7%,與國內(nèi)外研究結(jié)果基本相符。本研究通過Lasso回歸結(jié)合多因素logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白是DH的危險因素，隨年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白的增加發(fā)生DH的危險性相應(yīng)增大。

本研究結(jié)果顯示，年齡、病程是高血壓的危險因素，隨年齡、糖尿病病程的增加高血壓患病率越高[19-20],可能與其大動脈逐漸硬化和小動脈長期痙攣等有關(guān)，而年齡越大病程越長將會加大患者血壓的控制難度，進而增加相關(guān)T2DM并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險[7]。因此，需加強對年長及糖尿病病程較長患者的臨床管理，采取相應(yīng)的臨床預(yù)防措施，使血壓水平得到控制，從而降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者BMI與高血壓顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。韓巍等[23]研究表明，肥胖者高血壓發(fā)病率為正常體重人群的 2～6 倍。朱雅坤[24]的研究也表明，肥胖是 DH的獨立危險因素，與本研究結(jié)果相符。BMI在一定程度上可評估患者的健康狀況，BMI越高、肥胖程度越嚴(yán)重，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量上升，間接導(dǎo)致LDL水平升高，過多的LDL會攜帶膽固醇聚集在血管壁上，造成血管硬化，而LDL也與心血管疾病發(fā)病率及病變程度相關(guān)，被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的主要致病因子[25-26]。瑞士蘇黎士大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士APAPIOS SACHINIDIS提出LDL具有收縮血管功能，提示LDL也可使血壓升高，進一步增加高血壓患病風(fēng)險[27]。因此，T2DM患者應(yīng)多運動、平衡膳食、控制體重[28]，同時也需加強對血壓、血脂和血糖的管理[29]，從而降低并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險。

尿蛋白作為尿液中的正常成分，當(dāng)尿液中的蛋白超過正常范圍即為蛋白尿。在血壓正常人群中出現(xiàn)蛋白尿時便可提示有腎臟方面的疾病，腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的重要器官,同時又是高血壓損害的主要靶器官[30]。因此，腎臟疾病導(dǎo)致的血壓升高稱為腎性高血壓[31]。另一方面，血壓長期處于上升水平得不到控制，也將導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生，出現(xiàn)尿蛋白增多的情況，稱為高血壓腎病[32]。目前已有很多研究表明，在高血壓發(fā)展過程中，尿蛋白的增加是高血壓的危險因素[33-35],與本研究結(jié)果一致。因此，對T2DM患者在加強高血壓的預(yù)防與治療的同時，也要加強對腎病的預(yù)防與治療，才能有效減輕DH的危害。

本研究根據(jù)Lasso回歸結(jié)合多因素logistic回歸模型分析得到的5個危險因素建立列線圖，通過計算危險因素的總分獲得相應(yīng)發(fā)生DH風(fēng)險的概率，與其他預(yù)測性的統(tǒng)計學(xué)方法相比,列線圖[36]能以直觀、可視化的方式提供更好的個體化預(yù)測和風(fēng)險評估。本研究結(jié)果顯示，不論是訓(xùn)練組還是驗證組在區(qū)分度、準(zhǔn)確性和臨床實用性方面均具有良好的效能，由此說明本研究構(gòu)建的列線圖對醫(yī)務(wù)工作者直觀分析個體風(fēng)險具有一定的參考價值。

本研究的局限性在于病例來源單一，雖有外部驗證，但同屬一個醫(yī)療中心，其檢驗?zāi)Ｐ偷姆夯阅芰ο啾瓤臻g驗證仍存在不足，故在后續(xù)研究中仍需多中心研究進行驗證。