足月新生兒顱內(nèi)出血病因研究進(jìn)展*

吳宇鑫 綜述,翟 瑄 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科 400014)

顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)是導(dǎo)致新生兒夭折和殘疾的重要原因，按出血部位分為蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血和硬膜下出血。足月兒ICH發(fā)病率為5.9/10 000[1-2]。早產(chǎn)兒與足月兒ICH在病因、出血部位、預(yù)后等多方面均存在差異。由于ICH多見于早產(chǎn)兒，且胎齡越小發(fā)病率越高，因此，一直以來，早產(chǎn)兒ICH成為研究重心，而足月兒ICH的研究有限?，F(xiàn)將早產(chǎn)兒與足月兒ICH的差異、足月兒ICH病因組成、國內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下，以加深對(duì)足月兒ICH的認(rèn)識(shí)，并指導(dǎo)臨床決策和治療。

1 早產(chǎn)兒與足月兒ICH的差異

1.1 病因

亞洲早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重ICH(papile分級(jí)3～4級(jí))的比例為5%～36%[3]，與生發(fā)基質(zhì)本身血管脆性及腦血流波動(dòng)有關(guān)。由于生發(fā)基質(zhì)處新生血管的周細(xì)胞稀少，基底板不成熟、包膜星形膠質(zhì)細(xì)胞末端缺乏膠質(zhì)纖維酸性蛋白，生發(fā)基質(zhì)處血管相對(duì)脆弱。再加上新生兒本身具有較高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素-2，生發(fā)基質(zhì)處的血管生長(zhǎng)較快，新生血管多且不成熟。在感染、窒息等外因使腦血流波動(dòng)時(shí)壓力變化就容易引起ICH[4-6]。而足月兒則完全不同，足月兒罕見生發(fā)基質(zhì)出血，出血?jiǎng)用}多來源于脈絡(luò)叢，并且超過一半的足月兒ICH是特發(fā)性的[2]。

1.2 出血類型

腦室內(nèi)出血和腦室周圍出血在早產(chǎn)兒中常見，而足月兒最常見的則是硬膜下和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2,6]。

1.3 臨床表現(xiàn)

驚厥發(fā)作、呼吸暫停、易激惹、嗜睡、嘔吐是足月兒發(fā)生ICH后常見的臨床表現(xiàn)，早產(chǎn)兒常見臨床表現(xiàn)還有瞳孔對(duì)光反射消失、昏迷、發(fā)熱、肌張力異常等，這在足月兒中則較少出現(xiàn)[1]。

1.4 預(yù)后

足月兒常見的硬膜下和蛛網(wǎng)膜下腔出血的出血量較少，癥狀相對(duì)較輕，預(yù)后也相對(duì)較好。早產(chǎn)兒常見的腦室內(nèi)出血預(yù)后主要取決于腦白質(zhì)損傷程度，近期澳大利亞一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的papile分級(jí)越高，運(yùn)動(dòng)功能障礙的可能性越大，4級(jí)腦室內(nèi)出血者運(yùn)動(dòng)功能受損比例高達(dá)92%[1,6-8]。ICH復(fù)發(fā)率不高，但病死率卻占15%左右，接近甚至超過一半的患兒遠(yuǎn)期有輕度神經(jīng)發(fā)育遲緩，同時(shí)還有一部分患兒面臨遠(yuǎn)期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

由于早產(chǎn)兒與足月兒ICH的諸多差異，因此，有必要將兩個(gè)群體相分離，了解足月兒ICH的病因組成，以期做出更合適的臨床決策。

2 足月兒ICH的病因

2.1 血液系統(tǒng)疾病

血液系統(tǒng)疾病是最常見引起足月兒ICH的原因，而其中最常見的是新生兒同種免疫性血小板減少癥，故在面對(duì)不明原因驚厥發(fā)作的患兒除影像學(xué)檢查外，初步檢查還應(yīng)包括全血計(jì)數(shù)、凝血因子相關(guān)檢測(cè)等，首先排除血小板減少癥、凝血障礙和維生素K缺乏癥[9-10]。

2.1.1同種免疫性血小板減少癥(FNAIT)

FNAIT是新生兒血小板減少和發(fā)生ICH的重要原因之一，每10萬名新生兒中就有10例FNAIT所致的ICH患兒[11]。發(fā)生出血的概率與血小板降低程度相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)(Plt)<50×109/L的嬰兒發(fā)生實(shí)質(zhì)內(nèi)出血的概率是Plt>70×109/L嬰兒的7倍，出血嚴(yán)重程度、預(yù)后也與Plt下降存在關(guān)聯(lián)。FNAIT的診斷除常規(guī)血液分析外，還需要監(jiān)測(cè)父母與孩子的人類血小板特異性抗原(HPA)分型和母體血小板同種異體抗體[12]。最佳的預(yù)防處理是孕期對(duì)母體進(jìn)行HPA同種異體免疫篩查，以便進(jìn)行早期干預(yù)。但受限于經(jīng)濟(jì)原因，實(shí)際上的預(yù)防措施往往只適用于母親既往曾有分娩FNAIT新生兒的后續(xù)懷孕監(jiān)測(cè)[12]。目前，有多項(xiàng)研究正在通過抑制FNAIT新生兒Fc受體阻斷母體免疫球蛋白向胎兒體內(nèi)轉(zhuǎn)移，如研究證明安全、有效，也許會(huì)改變對(duì)FANIT的診療管理措施[13]。

2.1.2維生素K缺乏癥相關(guān)性出血(VKDB)

VKDB多發(fā)生在出生7 d以后，與生后維生素K逐漸消耗有關(guān),出血主要因素包括純母乳喂養(yǎng)、持續(xù)性腹瀉及長(zhǎng)期抗生素治療。多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，口服維生素K可有效預(yù)防VKDB[14-15]。VKDB最容易引起硬膜下出血，其次是腦實(shí)質(zhì)出血[16]。

2.1.3血友病

血友病所致ICH相比前兩種疾病少見，2%～4%的血友病新生兒會(huì)發(fā)生ICH[17]。人工助產(chǎn)是血友病新生兒是否發(fā)生ICH的唯一危險(xiǎn)因素，使用產(chǎn)鉗助產(chǎn)或胎頭吸引等輔助分娩方式均會(huì)顯著增加血友病新生兒發(fā)生ICH的概率和嚴(yán)重程度[9]。

2.2 腦血管病變

2.2.1動(dòng)靜脈畸形(AVM)

AVM的特征是動(dòng)脈不經(jīng)毛細(xì)血管床而直接匯入靜脈[18]。由于新生兒AVM的出血率高達(dá)50%，殘余病灶再出血率也較高，故AVM的最終治療目標(biāo)是完全切除病灶。手術(shù)治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但兒童AVM多位于大腦深部，而深部AVM手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)難以承受；另一方面立體定向放射外科治療可安全地處理腦深部或者腦功能區(qū)的AVM，但由于新生兒具有較長(zhǎng)的預(yù)期壽命，放射帶來的發(fā)生惡性腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也難以承受[19-20]。在面對(duì)足月新生兒ICH時(shí)應(yīng)意識(shí)到產(chǎn)前超聲的局限性，考慮出生后適時(shí)補(bǔ)充CT血管造影(CT angiography，CTA)或數(shù)字減影血管造影檢查。

2.2.2Galen靜脈動(dòng)脈瘤樣畸形(VGAM)

VGAM是一種發(fā)育于胚胎期6～11周的脈絡(luò)膜系統(tǒng)AVM[21]，是最常被早期識(shí)別的血管畸形，產(chǎn)前超聲檢查呈第三腦室后部中線邊緣規(guī)則的無回聲或低回聲圓形或卵圓形結(jié)構(gòu)。VGAM在新生兒期的表現(xiàn)多樣，其體征和癥狀從高排血量充血性心力衰竭到腦積水、驚厥發(fā)作、ICH均可發(fā)生[22]。血管栓塞治療是改善VGAM患兒預(yù)后的重要措施，但新生兒比兒童更易發(fā)生腦出血等術(shù)中并發(fā)癥，可能是由于新生兒血管更細(xì)小、更脆弱和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定所致[23]。盡管在介入治療的幫助下VGAM患兒的預(yù)后已有很大改善，但一項(xiàng)英國雙中心85例新生兒病歷的回顧研究表明，仍有超過1/3的新生兒夭折[23]。

2.2.3動(dòng)脈瘤

動(dòng)脈瘤破裂引起出血在新生兒群體中相當(dāng)罕見，其特征也與成人動(dòng)脈瘤有所不同。新生兒顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病年齡多集中在3周以后，最常見的部位是大腦中動(dòng)脈，幾乎一半發(fā)生在大腦中動(dòng)脈分支。足月新生兒動(dòng)脈瘤破裂最常見臨床表現(xiàn)是癲癇發(fā)作，同時(shí)可出現(xiàn)易激惹、嘔吐、偏癱、呼吸窘迫等[24-26]。動(dòng)脈瘤破裂后雖然最常引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，但也有40%的患兒伴實(shí)質(zhì)內(nèi)出血[25]。90%的患兒通過CTA或磁共振血管造影即可診斷[27]。血管造影是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但考慮到新生兒安全問題，目前，建議僅在考慮后續(xù)行介入治療的情況下進(jìn)行血管造影。近年來，介入治療的應(yīng)用越來越多，且從目前已有文獻(xiàn)報(bào)道來看，當(dāng)破裂發(fā)生后顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的介入治療相比手術(shù)夾閉者預(yù)后更佳[24-25]。

2.3 缺血性損傷等出血性轉(zhuǎn)化

缺血性損傷包括動(dòng)脈缺血性卒中(arterial ischemic stroke，AIS)、腦竇靜脈血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)、缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)，其在引起缺血性損傷的同時(shí)可以發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化[28]。

2.3.1AIS

圍生期AIS是指生后29 d前足月或早產(chǎn)兒出現(xiàn)急性腦病、癲癇發(fā)作或神經(jīng)功能障礙，影像學(xué)檢查證實(shí)在對(duì)應(yīng)的動(dòng)脈區(qū)域有實(shí)質(zhì)性梗死[29-30]。在新生兒出血性轉(zhuǎn)化中存在一些爭(zhēng)議，一些學(xué)者認(rèn)為,AIS是最常見的出血性轉(zhuǎn)化原因，也有學(xué)者認(rèn)為，AIS僅占出血性轉(zhuǎn)化的5%[6]。

2.3.2CVST

CVST是指一個(gè)或多個(gè)腦靜脈或硬腦膜竇內(nèi)存在血栓，臨床最常見表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，結(jié)合磁共振成像和磁共振靜脈成像(MRV)檢查見到腦靜脈充盈缺損即可診斷[10]。一項(xiàng)加拿大多中心研究發(fā)現(xiàn)，新生兒CVST患病率為1∶7 900[31]，病死率為27%左右，50%的幸存者神經(jīng)發(fā)育異常[32]；同時(shí)CVST引起的ICH在部位上具有一定的特殊性，如單側(cè)丘腦出血幾乎只由CVST引起[33]。

2.3.3HIE

HIE引起的出血多為硬膜下出血，是腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)及凝血途徑受影響所致，缺氧導(dǎo)致血腦屏障功能受損，緊密連接蛋白合成受影響，其中凝血紊亂可能是最主要的原因。同時(shí)，低氧加劇葉酸缺乏飲食對(duì)同型半胱氨酸代謝的影響也可能參與了出血的發(fā)生[6]。

2.4 機(jī)械性損傷

圍生期機(jī)械性因素與足月兒發(fā)生ICH密切相關(guān)，包括人工助產(chǎn)、創(chuàng)傷等[1,6,34]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，使用產(chǎn)鉗輔助分娩的嬰兒發(fā)生ICH的概率高6倍以上，且多發(fā)生硬膜下出血，腦實(shí)質(zhì)出血少見。但機(jī)械性因素并不是常見的致出血原因，相比血液系統(tǒng)疾病和血管畸形罕見[1]。故對(duì)人工助產(chǎn)后的新生兒常規(guī)進(jìn)行顱腦超聲檢查并不會(huì)帶來明顯獲益，早期診斷仍有賴于臨床醫(yī)生對(duì)嬰兒癥狀的細(xì)心觀察[35]。

2.5 感染、窒息等其他誘發(fā)因素

圍生期感染與新生兒ICH的發(fā)生有關(guān)，但I(xiàn)CH的嚴(yán)重程度與圍生期感染無關(guān)，引起新生兒ICH最常見的感染為絨毛膜羊膜炎[4]。孕期缺氧也是常見的出血誘發(fā)因素，缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子增多，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和一氧化氮合酶合成增多，進(jìn)一步引起動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，血管重塑和血管功能障礙，同時(shí)，由于缺氧形成的壓力被動(dòng)性腦血流，使出血風(fēng)險(xiǎn)增加[36]。

2.6 特發(fā)性ICH

特發(fā)性ICH是足月兒ICH最常見的類型，超過一半的足月兒ICH在排除上述疾病后仍難以找到確切的病因，即為特發(fā)性ICH。目前發(fā)現(xiàn)可能有關(guān)的因素包括產(chǎn)婦年齡、是否有流產(chǎn)史、是否初產(chǎn)、第二產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)等。隨著產(chǎn)婦年齡的增加、第二產(chǎn)程延長(zhǎng)足月兒ICH發(fā)病率隨之上升。初產(chǎn)婦的新生兒更容易患ICH，有自然流產(chǎn)經(jīng)歷母親的孩子發(fā)生ICH的概率更低[1,2,10]。具體的發(fā)病原因尚不清晰，目前的研究重心側(cè)重于遺傳機(jī)制方面。早在幾年前，早產(chǎn)兒中已發(fā)現(xiàn)與ICH關(guān)系密切的基因：(1)血管形成相關(guān)因素，如Ⅳ型膠原蛋白基因α1 (collagen typeⅣ，alpha-1,COL4A1)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖核心蛋白(Perlecan) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo)的受體；(2)調(diào)節(jié)因素，如膜聯(lián)蛋白7(Anx7)基因；(3)凝血因素，如亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因。這些基因的突變可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能改變[36]。而對(duì)于足月兒特發(fā)性ICH，遺傳機(jī)制的研究不多，目前認(rèn)為凝血、炎癥通路是可能的影響因素。對(duì)特發(fā)性ICH的認(rèn)識(shí)不足限制了對(duì)此進(jìn)行早期診斷及預(yù)防的可能。目前，對(duì)新生兒ICH的預(yù)防體現(xiàn)在對(duì)早產(chǎn)的預(yù)防，而對(duì)本身ICH易感性高的群體而言，尚缺乏有效的預(yù)防手段[1-2,10]。

3 小結(jié)與展望

ICH是導(dǎo)致新生兒夭折和殘疾的主要原因之一，早產(chǎn)兒與足月兒ICH在病理、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等多方面均存在差異。根據(jù)足月新生兒ICH發(fā)病原因分為血液系統(tǒng)疾病、血管結(jié)構(gòu)異常、機(jī)械性因素、缺血性損傷的出血性轉(zhuǎn)化、其他誘因所致的ICH、特發(fā)性ICH等，掌握ICH潛在的病因是早預(yù)防、早診斷、早治療的關(guān)鍵。而目前對(duì)足月兒ICH尚缺乏大樣本病例分析，在對(duì)其認(rèn)識(shí)方面尚有待于進(jìn)一步探索。